TNBC 治疗的挑战与 ctDNA MRD 检测的革命性意义
三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）表达，无法使用传统的内分泌治疗和 HER2 靶向治疗，通常预后较差，且具有较高的早期复发风险。对于接受了新辅助治疗（Neoadjuvant Treatment, NAT）和手术的 TNBC 患者而言，如何准确评估其术后复发风险，从而指导后续的辅助治疗策略，一直是临床上的重要挑战。
近期在 2025 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的 NSABP B-59/GBG 96-GeparDouze III 期试验的一项子研究数据，为这一难题提供了革命性的解决方案。该研究成功证明，通过一种“肿瘤知情”的循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）检测方法来确定微小残留病灶（Minimal Residual Disease, MRD）状态，可以极高精度地识别出术后远处复发风险更高的 TNBC 患者。
这项研究的核心发现是：术后 MRD 阳性状态与远处无复发生存期（DRFI）之间存在极强的关联性。对于 MRD 阳性的患者，其远处复发风险比 MRD 阴性患者高出惊人的 30 倍（HR = 30.3；95% CI, 10.4-88.7; P < .0001）。这一结果不仅证实了 ctDNA MRD 检测在 TNBC 预后评估中的巨大潜力，也为临床医生和患者提供了制定个性化辅助治疗方案的关键依据。
深入理解 ctDNA 与 MRD：癌症的“幽灵”追踪技术
在讨论研究数据之前，我们首先需要理解 ctDNA 和 MRD 这两个关键概念，它们是精准肿瘤学领域的前沿技术。
什么是微小残留病灶（MRD）？
MRD 指的是经过根治性治疗（如手术、化疗或放疗）后，体内残存的、无法通过常规影像学或病理学手段检测到的少量癌细胞。这些细胞是导致癌症复发和转移的“火种”。在血液肿瘤（如白血病）中，MRD 检测已是标准流程，但在实体瘤中，尤其是乳腺癌中，MRD 检测的应用仍在快速发展中。
什么是循环肿瘤 DNA（ctDNA）？
ctDNA 是肿瘤细胞凋亡或坏死后释放到血液中的 DNA 片段。由于这些 DNA 片段携带了肿瘤特有的基因突变信息，通过高灵敏度的检测技术，可以从患者的血液样本中捕获并分析这些“肿瘤指纹”。ctDNA 检测是一种非侵入性的“液体活检”技术，能够实时反映体内肿瘤负荷和治疗反应。
“肿瘤知情”的 ctDNA 检测方法，如本研究中使用的技术，其优势在于它首先对患者的原发肿瘤组织进行全外显子测序（WES），识别出患者独有的体细胞突变谱。随后，基于这些个性化的突变信息，开发出针对该患者的定制化探针集（bespoke assay），用于高灵敏度地追踪血液中的 ctDNA。这种个性化的追踪方式，极大地提高了 MRD 检测的准确性和灵敏度。
NSABP B-59/GBG 96-GeparDouze 子研究：数据与发现
NSABP B-59/GBG 96-GeparDouze 是一项大型 III 期临床试验，旨在评估免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab，商品名：Tecentriq）联合紫杉醇和卡铂，作为 TNBC 新辅助治疗的疗效。本次公布的 MRD 子研究纳入了 212 名患者，主要目标是探究术后 MRD 阳性状态与远处无复发生存期（DRFI）之间的关联。
ctDNA 状态随治疗进程的变化
研究人员在治疗的不同时间点采集了患者的血浆样本进行 ctDNA 检测，观察到肿瘤负荷的显著下降：
- 基线（新辅助治疗前）： 96% 的患者 ctDNA 呈阳性，这符合早期 TNBC 患者的特点。
- 新辅助治疗结束后： ctDNA 阳性率降至 9%。
- 手术后： ctDNA 阳性率进一步降至 6%。
这一趋势表明，新辅助治疗和手术有效地清除了大部分肿瘤细胞，但仍有少数患者体内残留了可检测到的 ctDNA，即 MRD 阳性。
pCR 与 MRD 状态的交叉分析
病理学完全缓解（Pathological Complete Response, pCR）是评估新辅助治疗疗效的重要指标。研究发现，MRD 状态与 pCR 状态密切相关，但 MRD 检测提供了更精细的风险分层：
- 未达到 pCR 的患者中： 21% 仍为 ctDNA 阳性。
- 达到 pCR 的患者中： 仅有 2% 仍为 ctDNA 阳性。
这说明 pCR 是一个良好的预后指标，但即使是达到 pCR 的患者，仍有极少数可能存在 MRD，提示潜在的复发风险。
更关键的是，研究进一步分析了 MRD 状态对远处复发风险的独立预测能力：
- MRD 阴性患者： 远处复发率仅为 5%（138 人中有 7 人复发）。
- MRD 阳性患者： 远处复发率高达 78%（9 人中有 7 人复发）。
这一巨大的差异转化为统计学指标，即 MRD 阳性患者的远处复发风险比 MRD 阴性患者高出 30.3 倍（95% CI, 10.4-88.7; P < .0001）。
最精细的风险分层：MRD 与 pCR 的联合评估
该研究最引人注目的部分在于其对患者进行了四种风险分层，揭示了 MRD 检测在 pCR 基础上的增量价值：
- pCR 且 ctDNA 阴性： 复发风险最低，仅为 2%。
- 非 pCR 且 ctDNA 阴性： 复发风险为 12%。
- pCR 且 ctDNA 阳性： 复发风险为 50%。
- 非 pCR 且 ctDNA 阳性： 复发风险最高，高达 87%。
这项数据明确指出，ctDNA MRD 状态是比 pCR 更强大的独立预后因子。对于那些虽然达到了 pCR，但仍检测到 MRD 的患者（复发风险 50%），临床医生必须高度警惕。而对于未达到 pCR，但 ctDNA 阴性的患者（复发风险 12%），其预后显著优于 ctDNA 阳性的患者。
ctDNA 检测的技术优势与实现过程
该子研究的成功，很大程度上归功于其采用的先进的“肿瘤知情”ctDNA 检测技术。这种方法确保了极高的灵敏度和特异性，使其能够捕捉到血液中极其微量的肿瘤 DNA。
个性化定制的检测流程
研究团队首先对 160 名患者的基线血液样本进行了全外显子测序（WES），以获取足够的 DNA 来开发个性化检测方案。通过 WES 对原发肿瘤进行测序，并与患者的单核细胞（用于减去生殖系变异）测序结果进行比对，研究人员为每位患者识别出多达 200 个体细胞变异位点（中位数 164.5 个）。
基于这些个性化的变异位点，研究人员开发了定制化的患者特异性探针组。在 ctDNA 检测阶段，血浆样本与这些探针组进行杂交，以高精度地检测血液中是否存在这些特定的体细胞变异。研究表明，这种测序方法在 98.4% 的血浆样本中成功检测到了体细胞变异。
主要研究者 Marija Balic 博士强调：“这项子研究是迄今为止在 TNBC 患者前瞻性收集的连续血样中，对定制化 MRD 检测进行的最大规模评估之一。”
临床实践意义：MRD 检测如何指导 TNBC 的辅助治疗
MRD 检测结果的临床价值在于其能够实现真正的个体化风险分层，从而指导更精准的辅助治疗决策。
识别需要治疗升级的高危人群
对于术后 MRD 阳性的患者（复发风险高达 78%），目前的标准辅助治疗可能不足以清除残留的病灶。这些患者迫切需要治疗升级（Treatment Escalation）。
- 强化化疗： 考虑使用卡培他滨（Capecitabine）等口服化疗药物。
- 靶向/免疫治疗： 考虑使用如 T-DM1（Trastuzumab Emtansine）或进一步的免疫检查点抑制剂（如 Atezolizumab 或 Pembrolizumab）进行巩固治疗。
- 临床试验参与： 由于这些患者预后极差，他们是参与新型辅助治疗临床试验的理想人群。
通过 ctDNA MRD 检测，医生可以避免对低风险患者进行过度治疗，同时将有限的、可能伴随较大副作用的强化治疗资源，集中投入到最需要帮助的高危患者身上。
优化随访策略
对于 MRD 阴性的患者，研究显示 95% 的患者在术后 3 年内保持无病状态，这为患者带来了极大的信心。对于这部分患者，可以考虑采用标准或相对宽松的随访策略。
相反，MRD 阳性患者则需要更密集的随访，包括更频繁的影像学检查和 ctDNA 监测，以便在疾病复发的早期阶段（甚至在影像学可见之前）就介入治疗，从而争取最佳的治疗时机。
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关于 Atezolizumab 在 TNBC 新辅助治疗中的背景
虽然本次子研究的核心是 MRD 检测，但其母试验 NSABP B-59/GBG 96-GeparDouze 评估了免疫治疗药物阿替利珠单抗（Atezolizumab）在 TNBC 新辅助治疗中的作用。
该试验将患者随机分配至两组：
- Atezolizumab（1200 mg 每 3 周一次）联合新辅助化疗（紫杉醇和卡铂）。
- 安慰剂联合新辅助化疗。
新辅助治疗后，患者接受手术，并在术后继续接受分配的药物（Atezolizumab 或安慰剂）作为辅助治疗。辅助放疗也在此期间进行。
虽然该研究的最终结果尚未完全公布，但它属于探索免疫检查点抑制剂在早期 TNBC 中应用的重要系列研究之一。阿替利珠单抗通过阻断 PD-L1/PD-1 通路，帮助患者自身的免疫系统识别并攻击癌细胞。在 TNBC 这种高度免疫原性的肿瘤中，免疫治疗已成为标准治疗方案的重要组成部分。
对于 TNBC 患者而言，了解包括阿替利珠单抗在内的免疫治疗药物的最新临床数据和治疗方案解读，对于制定全面的抗癌策略至关重要。
总结与展望：MRD 检测的未来
NSABP B-59/GBG 96-GeparDouze 子研究的结果为 TNBC 的精准治疗树立了新的里程碑。它以压倒性的数据（HR=30.3）证明了肿瘤知情 ctDNA MRD 检测在术后风险评估中的不可替代性。
在未来，MRD 检测有望成为 TNBC 乃至其他实体瘤（如结直肠癌、肺癌）的标准监测工具。临床试验将进一步探索基于 MRD 状态指导的“前瞻性”治疗干预策略，例如：
- 降级治疗： 对于 MRD 持续阴性的患者，是否可以安全地缩短或减少辅助治疗的强度，以减轻毒副作用。
- 早期干预： 对于 MRD 阳性但尚未出现影像学复发的患者，立即启动二线或三线治疗是否能改善生存结局。
这项研究的成功，不仅是诊断技术的胜利，更是为 TNBC 患者带来了更精细、更个性化的治疗希望。随着这些前沿检测技术和药物的不断发展，癌症的治疗正在从“一刀切”走向“精准定制”。患者和家属应积极关注这些最新的临床研究进展，并与医生讨论将 ctDNA MRD 检测纳入其复发监测和辅助治疗决策的可能性。
