难治性髓外多发性骨髓瘤的治疗新篇章
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种起源于浆细胞的血液系统恶性肿瘤。而在所有MM亚型中，髓外多发性骨髓瘤（Extramedullary Multiple Myeloma, EMM）因其高度侵袭性、对传统疗法耐药性高以及预后极差，一直是临床治疗中的巨大挑战。对于这类难治性疾病，患者迫切需要创新且有效的治疗方案。
近日，梅奥诊所（Mayo Clinic）研究人员在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了一项重磅研究，揭示了一种“现成”（off-the-shelf）的双靶点抗体疗法，即联合使用Talquetamab和Teclistamab，能在EMM患者中产生深刻且持久的缓解。这项研究为那些几乎用尽所有治疗手段的EMM患者带来了新的希望。研究结果显示，在90名患者中，总缓解率（ORR）高达79%，超过半数（54%）的患者达到了影像学或血液检测无法检测到的疾病缓解（即微小残留病灶阴性或完全缓解）。
对于正在寻求最新治疗方案的癌症患者及其家属而言，了解这些创新药物的机制、疗效数据以及如何获取至关重要。癌症患者在面对复杂的创新疗法时，可以通过专业的 AI辅助问诊服务 了解自身病情是否适合此类双抗治疗，从而做出更明智的决策。
髓外多发性骨髓瘤（EMM）：为何如此难治？
多发性骨髓瘤通常局限于骨髓内部，浆细胞在骨髓中异常增殖。然而，当癌细胞突破骨髓屏障，在骨髓外的器官或组织（如肝脏、脾脏、淋巴结、皮肤或软组织）形成肿瘤时，即被称为髓外多发性骨髓瘤（EMM）。
EMM的临床特征与预后困境
EMM的发生率相对较低，但在诊断时或疾病复发时出现，通常预示着疾病进入了更具侵袭性的阶段。EMM之所以难治，主要有以下几个原因：
- 生物学侵袭性高： EMM细胞通常具有更高的增殖率和更复杂的遗传异常，包括高危的细胞遗传学特征（如del(17p)、t(4;14)等）。
- 微环境差异： 骨髓外的肿瘤微环境与骨髓内不同，可能缺乏骨髓微环境提供的保护和支持信号，但也更容易逃避传统药物的作用。
- 对传统疗法耐药： EMM患者往往对蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）、免疫调节剂（如来那度胺）以及传统化疗药物表现出更强的耐药性。
- 预后极差： 历史上，EMM患者的预后通常以“月”为单位计算，中位生存期远低于非EMM的多发性骨髓瘤患者。
这项梅奥诊所的研究特别强调，他们纳入的患者是经过严格界定的“真性”EMM，即通过PET/MRI扫描确认的髓外病灶，而非简单的髓旁病灶混合，这使得研究结果对于最难治的患者群体更具参考价值。
双靶点免疫疗法机制深度解析：Talquetamab与Teclistamab
此次研究的核心是两种双特异性T细胞重定向抗体（Bispecific T-cell Engagers, BiTEs）的联合应用。双特异性抗体是一种创新型的免疫疗法，它设计成拥有两个“手臂”：一个手臂抓住癌细胞表面的特定靶点，另一个手臂抓住T细胞表面的CD3分子。通过这种“牵线搭桥”的作用，双抗能够将患者自身的T细胞引导至癌细胞附近，激活T细胞，从而实现精准杀伤。
该联合方案的创新之处在于其“双靶点”策略，即同时靶向骨髓瘤细胞上的两种不同抗原：BCMA和GPRC5D。
Teclistamab：靶向BCMA的先驱
Teclistamab（特立妥单抗，商品名Tecvayli）是首个获批用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的双特异性抗体，它靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和T细胞上的CD3。BCMA在骨髓瘤细胞表面高度表达，是目前最热门的免疫治疗靶点之一。
Talquetamab：靶向GPRC5D的新型策略
Talquetamab（商品名Talvey）则是一种靶向G蛋白偶联受体C组5成员D（GPRC5D）和T细胞上CD3的双特异性抗体。GPRC5D是一种在骨髓瘤细胞上高表达，但在正常组织中表达有限的新型靶点。其机制与BCMA不同，为骨髓瘤细胞提供了另一个被T细胞识别和攻击的“入口”。
双靶点策略的协同优势
研究人员指出，联合使用Talquetamab和Teclistamab的优势在于实现了“双锁一钥”（two-locks, one-key）的免疫设计：
- 多重打击： 骨髓瘤细胞通常会同时表达BCMA和GPRC5D。双抗联合使用，可以同时激活针对这两种靶点的T细胞杀伤，实现协同增效。
- 克服异质性： 髓外病灶的癌细胞可能具有高度异质性，有些细胞可能主要表达BCMA，有些可能主要表达GPRC5D。双靶点策略能够覆盖更广泛的癌细胞群体，减少肿瘤逃逸的可能性。
- 增强T细胞募集： 两种不同的双抗同时募集T细胞，能够更有效地在肿瘤微环境中聚集免疫力量，克服EMM的免疫抑制环境。
NEJM重磅研究数据解读：突破性的疗效与持久性
这项前瞻性研究的成功，为EMM的治疗树立了新的标杆。研究结果不仅展示了极高的缓解率，更重要的是，证明了这种缓解在最具挑战性的患者群体中具有持久性。
疗效数据：高缓解率与深度缓解
研究纳入的90名EMM患者均为既往接受过多种治疗方案（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体）的复发/难治性患者，疾病负担极重。核心数据如下：
- 总缓解率（ORR）： 79%的患者对治疗产生了反应。
- 深度缓解率： 54%的患者达到了微小残留病灶阴性（MRD阴性）或完全缓解（CR）。深度缓解意味着疾病得到了最大限度的控制，是延长生存期的重要指标。
在既往治疗效果不佳的EMM患者中，79%的ORR和超过一半的深度缓解率是前所未有的突破。这表明双靶点免疫疗法能够有效克服EMM对传统疗法的耐药性。
疗效持久性：打破EMM的短期预后魔咒
对于侵袭性癌症而言，疗效的持久性与缓解率同等重要。该研究最令人振奋的发现之一是疗效的持久性：
- 在达到缓解的患者中，近三分之二（约66%）在治疗一年后仍保持疾病控制。
正如研究高级作者、梅奥诊所综合癌症中心血液学家Shaji Kumar博士所指出的：“我们在一项历史上抵制所有疗法的疾病中看到了强劲的反应。对于通常预后只有数月时间的亚型来说，这是一个惊人的改善。”
“现成”疗法的优势：可及性与便利性
在多发性骨髓瘤领域，CAR-T细胞疗法（如Ciltacabtagene Autoleucel, Cilta-cel）也取得了显著的疗效。然而，CAR-T疗法需要从患者体内采集T细胞，经过复杂的体外基因工程改造和扩增，再回输给患者。这个过程耗时数周，且成本极高，存在“静脉到静脉”的时间延迟，对于病情进展迅速的EMM患者来说，可能无法及时获益。
相比之下，双特异性抗体疗法，包括Talquetamab和Teclistamab，属于“现成”（Off-the-shelf）疗法。它们是标准化的药物制剂，可以随时从药房取出，通过标准的输液中心注射给药。这种便利性带来了巨大的临床优势：
- 快速启动治疗： 无需等待细胞制备过程，能够迅速开始治疗，对于病情危急的EMM患者至关重要。
- 更广的可及性： 生产和分发过程相对简单，有望在更多医疗机构普及。
- 潜在的成本效益： 虽然创新药物价格高昂，但从长期来看，标准化生产的药物可能比定制化的CAR-T疗法更具成本效益。
安全性与风险管理：关注感染与支持性护理
尽管双特异性抗体疗法带来了突破性的疗效，但其安全性管理仍是临床关注的重点。由于这些疗法会强力激活T细胞，导致细胞因子大量释放，因此常见的严重副作用包括细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）和神经毒性（ICANS）。
在这项EMM研究中，研究人员观察到严重的副作用是常见的，特别是感染。
主要的副作用挑战
- 感染： 免疫疗法，尤其是T细胞重定向疗法，可能导致患者免疫功能受损，增加严重感染的风险。研究强调了在免疫治疗过程中，必须提供全面的支持性护理，包括感染监测和预防性抗生素/抗病毒药物的使用。
- 细胞因子释放综合征（CRS）： 表现为发热、低血压、缺氧等症状。通常在首次给药后出现，需要密切监测和管理（如使用托珠单抗）。
- 血液学毒性： 包括中性粒细胞减少、血小板减少等。
对于接受双抗治疗的患者，医疗团队必须具备处理这些复杂副作用的能力。患者和家属应充分了解潜在风险，并严格遵循医嘱进行预防性用药和定期监测。
创新药物的获取与未来展望
Talquetamab和Teclistamab作为多发性骨髓瘤治疗领域的最新突破，目前已在欧美等国家获批上市。对于国内的复发/难治性EMM患者而言，如何及时获取这些创新药物，是决定其治疗效果的关键因素。
由于新药在国内上市往往存在时间差，许多患者选择通过国际渠道获取。对于尚未在国内上市的创新药物，许多患者选择通过 国际药品代购与直邮服务 获取，确保治疗的连续性。在选择海外用药时，务必通过正规、可靠的渠道，并咨询专业医生的意见。
双靶点策略的未来方向
这项研究的成功不仅限于EMM，它为未来肿瘤免疫治疗提供了重要的设计思路。研究人员提出了几个重要的后续问题：
- 前移治疗线： 这种双靶点策略是否可以提前应用于疾病的早期阶段，以期获得更深、更持久的缓解，甚至治愈？
- 优化安全性： 如何通过更精细的剂量调整、给药方案优化以及更先进的感染监测和预防措施，进一步提高双抗疗法的安全性？
- 应用于其他癌症： 这种“双锁一钥”的免疫设计理念是否可以推广到其他难治性实体瘤或血液肿瘤，通过同时靶向两个关键抗原，克服肿瘤的免疫逃逸机制？
总之，Talquetamab联合Teclistamab的双靶点免疫疗法为髓外多发性骨髓瘤患者带来了革命性的希望。随着临床研究的深入和治疗经验的积累，我们期待这种创新疗法能够帮助更多患者战胜这种极具挑战性的血液肿瘤。了解更多关于多发性骨髓瘤的治疗方案、药物信息和临床研究进展，请访问 MedFind 药物信息与指南资讯平台，获取最新的医学信息和专业指导。
