对于激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2-）的晚期乳腺癌患者而言，CDK4/6抑制剂（如帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西利）联合内分泌治疗已成为一线标准疗法。然而，一旦患者对CDK4/6抑制剂产生耐药，后续的治疗选择就变得至关重要。最新的临床研究为这部分患者带来了新的希望。
III期VIKTORIA-1试验的更新数据显示，多靶点PI3K/AKT/mTOR抑制剂Gedatolisib联合氟维司群（Fulvestrant），无论是否联用帕博西尼（Palbociclib），在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者中，持续展现出显著的疗效优势。这些结果，特别是在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的基于既往治疗持续时间（TTP）的亚组分析，进一步巩固了Gedatolisib联合方案作为潜在新标准治疗（New SOC）的地位。
对于正在寻找CDK4/6耐药后治疗方案的患者及家属，了解这些最新的临床数据至关重要。MedFind致力于提供最新的药物信息和AI辅助问诊服务，帮助患者理解复杂的治疗选择，并探索如Gedatolisib这类创新药物的海外用药选择与获取渠道。
PI3K/AKT/mTOR通路：CDK4/6耐药后的关键靶点
要理解Gedatolisib的作用，首先需要了解乳腺癌耐药的关键机制。HR+乳腺癌的生长主要依赖于雌激素信号通路，而CDK4/6抑制剂通过阻断细胞周期，是目前最有效的一线治疗手段。然而，癌细胞往往会找到“逃逸”路径，其中PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活是导致内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药的主要机制之一。
- PI3K/AKT/mTOR通路： 这条通路是细胞生长、增殖和存活的关键调节器。当这条通路过度活跃时，即使CDK4/6被抑制，癌细胞仍能继续增殖。
- Gedatolisib的作用： Gedatolisib是一种独特的多靶点抑制剂，能够同时抑制PI3K和mTOR。通过双重阻断这条重要的信号通路，Gedatolisib旨在克服由PI3K通路激活引起的耐药性，从而恢复或增强内分泌治疗（如氟维司群）的疗效。
值得注意的是，VIKTORIA-1试验专注于PIK3CA野生型（Wild-Type, WT）的患者。在HR+乳腺癌中，约40%的患者存在PIK3CA基因突变，对于这部分患者，目前已有PI3K抑制剂（如阿培利司，Alpelisib）获批。而对于占多数的PIK3CA野生型患者，在CDK4/6耐药后，有效的靶向治疗方案相对有限。Gedatolisib的出现，正是为了填补这一重要的治疗空白。
VIKTORIA-1试验设计与入组人群解析
VIKTORIA-1是一项随机、III期临床试验，旨在评估Gedatolisib联合方案作为HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗的疗效和安全性。所有入组患者都必须满足以下关键条件：
- 疾病状态： HR+/HER2-晚期乳腺癌。
- 既往治疗： 疾病在接受CDK4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗期间或之后进展。
- 既往内分泌治疗线数： 晚期疾病的内分泌治疗不超过两线。
- 排除项： 未曾接受过mTOR抑制剂、PI3K抑制剂或AKT抑制剂治疗。
- 基因状态： 试验主要关注PIK3CA野生型患者。
针对PIK3CA野生型患者（n=392），试验被随机分配到三个治疗组（1:1:1）：
- A组（三联方案）： Gedatolisib + 帕博西尼 + 氟维司群。
- B组（双联方案）： Gedatolisib + 氟维司群。
- C组（对照组）： 氟维司群单药治疗。
试验的主要终点是A组对比C组，以及B组对比C组的无进展生存期（PFS）。关键次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、安全性和生活质量（QOL）。
疗效数据深度解读：PFS的显著改善
VIKTORIA-1试验的疗效数据令人鼓舞，尤其是在CDK4/6耐药的背景下，Gedatolisib联合方案展现出强大的抗肿瘤活性。
三联/双联方案对比氟维司群单药（主要分析）
在ESMO大会上公布的初步分析结果显示，Gedatolisib联合方案显著延长了PFS：
- 三联方案（Gedatolisib + 帕博西尼 + 氟维司群）： 中位PFS为9.3个月（95% CI, 7.2-16.6）。相较于氟维司群单药（中位PFS 2.0个月），疾病进展或死亡风险降低了76%（HR, 0.24; P < .0001）。
- 双联方案（Gedatolisib + 氟维司群）： 中位PFS为7.4个月（95% CI, 5.5-9.9）。相较于氟维司群单药，疾病进展或死亡风险降低了67%（HR, 0.33; P < .0001）。
客观缓解率（ORR）方面，三联方案、双联方案和单药组分别为31.5%、28.3%和1.0%，显示出联合治疗能够带来更高的肿瘤缩小机会。缓解持续时间（DoR）也具有临床意义，三联方案为17.5个月，双联方案为12.0个月。
突破性发现：PFS与既往治疗持续时间（TTP）的关系
在最新的SABCS更新中，研究人员深入分析了PFS与患者在紧接的前一治疗（CDK4/6抑制剂）上的治疗持续时间（Time to Progression, TTP）的关系。通常，TTP越长，意味着患者对内分泌治疗的敏感性越高，预后越好。
令人振奋的是，无论患者既往治疗持续时间长短，Gedatolisib联合方案均显示出显著的获益，且在TTP较长的患者中，获益更为突出：
- TTP > 6个月的患者：
- 三联方案中位PFS：9.9个月 vs 氟维司群单药：1.9个月（HR, 0.20）。
- 双联方案中位PFS：7.6个月 vs 氟维司群单药：1.9个月（HR, 0.25）。
- TTP > 12个月的患者：
- 三联方案中位PFS：10.7个月 vs 氟维司群单药：1.9个月（HR, 0.21）。
- 双联方案中位PFS：9.1个月 vs 氟维司群单药：1.9个月（HR, 0.26）。
- TTP > 18个月的患者：
- 三联方案中位PFS：12.4个月 vs 氟维司群单药：1.9个月（HR, 0.17）。
- 双联方案中位PFS：10.0个月 vs 氟维司群单药：未知（HR, 0.19）。
- TTP > 24个月的患者：
- 三联方案中位PFS：12.4个月 vs 氟维司群单药：2.0个月（HR, 0.26）。
- 双联方案中位PFS：13.6个月 vs 氟维司群单药：2.0个月（HR, 0.14）。
这些数据强有力地证明，Gedatolisib的疗效不受患者既往治疗持续时间的影响，这对于临床实践中评估患者预后和选择后续治疗方案具有重要指导意义。无论患者是“内分泌敏感”还是“内分泌中度耐药”，Gedatolisib都能带来实质性的生存期延长。
转移部位分析：非骨转移患者获益更明显
研究还根据转移部位（仅骨转移 vs 非仅骨转移）进行了亚组分析：
- 仅骨转移（Bone-only metastases）： 尽管数据尚未成熟（中位PFS未达到），但三联方案和双联方案的PFS趋势仍优于单药氟维司群。
- 非仅骨转移（Non–bone only metastases）： 在这部分患者中，疗效提升更为显著。三联方案的中位PFS为9.3个月，而氟维司群单药仅为1.9个月（HR, 0.23）。双联方案的中位PFS为7.3个月（HR, 0.32）。
这表明，对于存在内脏转移或多发转移等预后较差的患者，Gedatolisib联合方案能够提供更强的疾病控制能力。
安全性与患者生活质量（PROs）分析
虽然Gedatolisib联合方案带来了显著的疗效，但患者和家属同样关注其安全性，特别是多靶点抑制剂可能带来的副作用。
常见副作用管理：口腔炎（Stomatitis）的预防与处理
VIKTORIA-1试验中最常见的治疗相关不良事件是口腔炎（Stomatitis），这在PI3K/mTOR抑制剂中是常见的副作用。
- 发生率： 三联方案组的口腔炎发生率为69.2%，双联方案组为56.9%。
- 严重程度： 大多数患者经历的是1级（轻度）口腔炎。三联组中，9名患者发生3级口腔炎；双联组中，10名患者发生3级口腔炎。
- 预防措施： 研究方案推荐预防性使用含类固醇的漱口水。
- 发生时间与恢复： 大多数口腔炎事件发生在治疗开始后的前3周内。对于2级或3级事件，通常在1到2周内可以恢复到较低的等级。例如，三联组中，3级恢复到较低等级的中位时间为12.0天。
研究者强调，通过规范的预防和管理措施，口腔炎是可控的，很少导致永久停药。
代谢影响：高血糖风险可控
PI3K通路与胰岛素信号传导密切相关，因此PI3K抑制剂常伴随高血糖风险。VIKTORIA-1的数据显示，Gedatolisib引起的高血糖风险较低且可控：
- 高血糖发生率： 三联组和双联组的全等级高血糖发生率分别为9.2%和11.5%，对照组为0%。
- HbA1c变化： 治疗期间，患者的中位HbA1c（糖化血红蛋白）变化很小（三联组0.5，双联组0.6）。
研究结论指出，Gedatolisib没有产生临床相关的高血糖，并且没有患者因高血糖而需要减量或停药。这与一些其他PI3K抑制剂相比，可能具有更好的代谢安全性。
生活质量评估：延迟病情恶化时间
除了客观的生存数据，患者报告结局（PROs）也至关重要。试验通过EQ-5D-5L量表评估了患者的生活质量。结果显示，与氟维司群单药相比，Gedatolisib联合方案显著延迟了患者生活质量的确定性恶化时间（Time to Definitive Deterioration, TTD）：
- 三联方案： 中位TTD为23.7个月 vs 单药组：4.0个月（HR, 0.39）。
- 双联方案： 中位TTD未达到 vs 单药组：4.0个月（HR, 0.37）。
这意味着Gedatolisib不仅延长了患者的生命，同时也保持了患者更长时间的良好生活状态，具有重要的临床价值。
Gedatolisib的临床定位与未来展望
VIKTORIA-1试验是首个证明PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在既往接受CDK4/6抑制剂治疗的PIK3CA野生型HR+乳腺癌患者中，能够带来统计学和临床意义上PFS显著改善的研究。
潜在的新标准治疗（SOC）
研究者总结，Gedatolisib联合氟维司群（±帕博西尼）代表了HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者在CDK4/6抑制剂治疗进展后的一个潜在新标准治疗选择。鉴于其显著的疗效和可管理的安全性，该方案有望改变目前的二线治疗格局。
监管进展与药物获取
基于VIKTORIA-1试验中PIK3CA野生型队列的积极结果，Gedatolisib的新药申请（NDA）已于2025年11月提交给美国FDA进行审评。一旦获批，Gedatolisib将为全球患者提供一个新的治疗选择。
对于国内患者而言，新药从获批到上市往往需要较长时间。许多患者会选择通过合规的海外医疗渠道获取最新的治疗药物。如果您对Gedatolisib的治疗方案感兴趣，或希望了解氟维司群（Fulvestrant）或帕博西尼（Palbociclib）等药物的海外购买渠道、价格与国际直邮服务，可以随时联系MedFind获取专业的指导。
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