新型BCL-2抑制剂Lisaftoclax：复发/难治性CLL/SLL患者的治疗新希望
对于饱受慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）困扰，特别是那些经历过复发或对现有治疗方案（如BTK抑制剂）产生耐药的患者而言，寻找更有效、更安全的治疗选择一直是医学界和患者共同的期盼。在2025年美国血液学会（ASH）年会上公布的一项关键性II期注册研究（NCT05147467）结果，为这一群体带来了振奋人心的消息：新型BCL-2抑制剂Lisaftoclax（中文通用名：利沙妥克）在复发/难治性CLL/SLL患者中展现出显著的疗效和良好的安全性。
Lisaftoclax的卓越临床疗效数据
截至2025年7月25日的数据显示，在72名可评估患者中，Lisaftoclax（利沙妥克）的总缓解率（ORR）高达62.5%。这一数据对于重度预处理的复发/难治性患者群体而言，无疑是极具吸引力的。更令人鼓舞的是，患者的中位无进展生存期（PFS）达到了23.89个月（95% CI，13.01个月至未达到），12个月的PFS率更是达到了66.4%（95% CI，53.1%–76.7%）。
在长期生存方面，30个月的总生存率（OS）为78.0%（95% CI，66.1%–86.2%），中位OS尚未达到，这表明Lisaftoclax有望为患者带来持久的生存获益。此外，研究还观察到，21.8%的患者在外周血中实现了微小残留病（MRD）阴性，骨髓中的MRD阴性率更是高达54.5%，这预示着更深层次的疾病控制。
研究设计与高危患者群体的挑战
这项II期研究共招募了77名患者，入组标准严格，旨在评估Lisaftoclax在最具挑战性的患者群体中的表现。这些患者必须符合以下双重标准：既往对布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和免疫疗法均耐药、复发或不耐受，或存在高危因素，例如del(17p)/TP53基因突变或复杂的染色体核型（CK）。
患者接受Lisaftoclax每日递增给药，目标剂量为每日一次600毫克，每28天为一个治疗周期。主要研究终点是总缓解率（ORR），次要终点包括完全缓解率、无进展生存期（PFS）、缓解时间、总生存期（OS）和安全性。
患者基线特征与高危因素分析
入组患者的中位年龄为63岁，其中59.7%为男性，且平均接受过3线既往治疗（范围1-10线），这充分说明了这是一群经过重度预处理的患者。值得注意的是，87%的患者对BTK抑制剂耐药，39%的患者存在del(17p)/TP53基因突变，53.2%的患者免疫球蛋白重链可变区（IGHV）未突变，42.9%的患者具有复杂的染色体核型（CK）。这些都是CLL/SLL中预后不良的重要指标。
研究进一步分析了不同亚组的疗效。在存在del(17p)/TP53基因突变的患者中，中位PFS为11.2个月，而在无此突变或复杂核型的患者中则为29.6个月（HR，5.0；P =.018）。同样，高复杂核型患者的中位PFS为12.9个月，而无高复杂核型患者为25.7个月（HR，2.7；P =.001）。尽管高危患者的PFS相对较低，但Lisaftoclax仍能为他们带来显著的治疗益处，这在BTK抑制剂失败的难治性人群中尤为重要。
Lisaftoclax的安全性与独特优势
在安全性方面，Lisaftoclax表现出良好的耐受性。大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1级或2级。尽管报告了3/4级不良事件，包括中性粒细胞减少症（27.3%）、血小板减少症（16.9%）、贫血（9.1%）和肺炎（3.9%），但研究中未报告任何肿瘤溶解综合征（TLS）病例或药物相关死亡。这对于BCL-2抑制剂而言是一个非常重要的安全性优势，因为TLS是这类药物常见的潜在严重并发症。
研究者进一步将Lisaftoclax与另一种BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）进行了比较，指出Lisaftoclax在重度预处理的CLL/SLL患者中显示出显著疗效，同时具有半衰期短的特点，并且不与BTK抑制剂或CD20单克隆抗体发生药物相互作用。这些特性使得Lisaftoclax在临床应用中具有更大的灵活性和安全性。
总而言之，Lisaftoclax单药疗法在复发/难治性CLL/SLL患者中展现出显著疗效和良好的安全性，尤其是在BTK抑制剂失败和高危基因突变患者中。其独特的安全性特征，特别是未观察到肿瘤溶解综合征，使其成为一个有前景的治疗选择。值得一提的是，Lisaftoclax已于2025年7月在中国获得有条件批准，这为中国患者带来了新的希望。
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