抗体药物偶联物（ADC）：非小细胞肺癌治疗的“生物导弹”
非小细胞肺癌（NSCLC）作为全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其治疗手段在过去几十年间经历了从传统化疗到靶向治疗、再到免疫治疗的巨大变革。然而，对于许多经过多线治疗后产生耐药或无特定驱动基因突变的患者而言，后续治疗选择依然十分有限。在这样的背景下，一类被称为抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugates, ADCs）的新型疗法横空出世，正以其独特的“生物导弹”模式，为非小细胞肺癌的治疗版图带来革命性的变化。
ADC药物的设计理念极为精妙，它由三部分构成：一个能精准识别并结合癌细胞表面特定抗原（靶点）的单克隆抗体，一个高活性的细胞毒性药物（“弹头”），以及一个连接两者的稳定连接子。这种设计使得ADC药物能够在血液循环中稳定存在，如同巡航导弹一般，精确锁定并进入癌细胞内部后，再释放出强大的“弹头”杀灭癌细胞，而对正常细胞的影响则相对较小。这种精准打击的模式，不仅显著提升了治疗效果，也可能降低传统化疗带来的全身性副作用。
近年来，针对不同靶点的ADC药物在非小细胞肺癌领域的研究取得了令人瞩目的成果，尤其是在HER2、TROP2和MET等靶点上。然而，正如约翰霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心的胸部肿瘤内科医生Benjamin P. Levy博士所指出的，ADC药物的时代才刚刚开始，我们仍需进行大量的临床与临床前研究来深入理解其作用机制。其中，开发和优化生物标志物，以精准筛选出最能从特定ADC药物中获益的患者群体，将是决定这一领域未来发展的核心关键。
HER2靶向ADC：德曲妥珠单抗（Enhertu）的里程碑式突破
在众多ADC药物中，靶向HER2的德曲妥珠单抗（Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, T-DXd, 商品名：Enhertu）无疑是近年来最耀眼的明星之一。它为携带HER2突变的晚期非小细胞肺癌患者带来了前所未有的治疗希望。
DESTINY-Lung02研究：奠定获批基石
2022年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）基于关键性的II期临床试验DESTINY-Lung02（NCT04644237）的数据，加速批准了德曲妥珠单抗用于治疗既往接受过全身性治疗的HER2突变不可切除或转移性非小细胞肺癌成人患者。这使得德曲妥珠单抗成为首款在该适应症上获批的药物，具有划时代的意义。
DESTINY-Lung02研究评估了两种不同剂量的德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg vs 6.4 mg/kg，每三周一次）的疗效与安全性。最终分析结果显示：
- 在5.4 mg/kg剂量组（n=102），经确认的客观缓解率（ORR）达到了50.0%。
- 在6.4 mg/kg剂量组（n=50），经确认的客观缓解率（ORR）为56.0%。
Levy博士指出，尽管6.4 mg/kg剂量组的缓解率略高，但其带来的间质性肺病（ILD）风险也相应增加。综合考量疗效与安全性，5.4 mg/kg最终被确定为非小细胞肺癌治疗的标准剂量。目前，备受期待的III期临床试验DESTINY-Lung04（NCT05048797）正在进行中，旨在探索德曲妥珠单抗作为一线疗法的潜力，其结果将可能再次改写临床实践。
泛肿瘤适应症与HER2过表达NSCLC的探索
值得一提的是，德曲妥珠单抗的潜力并不仅限于HER2突变。2024年，FDA再次批准其用于治疗HER2阳性（免疫组化IHC 3+）的不可切除或转移性实体瘤患者。尽管在支持该批准的DESTINY-PanTumor02研究中，肺癌患者数量不多，但这无疑为其在更广泛人群中的应用打开了大门。针对HER2过表达（而非突变）的非小细胞肺癌，DESTINY-Lung03研究的数据显示，在IHC 3+的患者中，ORR同样达到了56.3%，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位总生存期（OS）为16.4个月，展示了其广阔的应用前景。
其他值得关注的HER2靶向ADC
除了德曲妥珠单抗，另一款名为Trastuzumab rezetecan（SHR-A1811）的HER2靶向ADC也在II期HORIZON-Lung研究中展现了惊人的疗效。研究结果显示，在94名晚期HER2突变NSCLC患者中，确认的ORR高达73%，中位PFS长达11.5个月。该药物目前已在中国获批，是否会进入美国市场尚不明确，但其优异的数据为患者提供了更多潜在选择。
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TROP2靶向ADC：Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）的崛起
TROP2是另一个在多种实体瘤中广泛表达的靶点，也成为了ADC药物研发的热点。Datopotamab deruxtecan-dlnk（Dato-DXd, 商品名：Datroway）是该领域的领跑者。
FDA批准与关键临床数据
2025年6月，FDA加速批准Dato-DXd用于治疗既往接受过EGFR靶向治疗和铂类化疗的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌成人患者。这一批准是基于TROPION-Lung05和TROPION-Lung01研究的汇总分析数据。在117名EGFR突变的NSCLC患者中，Dato-DXd的疗效数据如下：
- 确认的客观缓解率（ORR）为43%。
- 中位缓解持续时间（DOR）为7.0个月。
- 中位无进展生存期（PFS）为5.8个月。
- 中位总生存期（OS）为15.6个月。
安全性与副作用管理
Levy博士特别强调，在使用Dato-DXd时必须密切关注其安全性。除了脱发、胃肠道反应、血细胞减少等传统化疗相关副作用外，还需要警惕一些特殊不良事件，包括口腔炎、眼表事件和间质性肺病（ILD）。对这些副作用的及时识别和妥善管理，是确保患者能够安全、持续地从治疗中获益的关键。
MET靶向ADC：Telisotuzumab Vedotin（Emrelis）带来新希望
对于c-MET蛋白高表达的非小细胞肺癌患者，Telisotuzumab vedotin-tllv（商品名：Emrelis）的获批带来了新的治疗曙光。c-MET过表达是NSCLC中一个重要的生物标志物，与肿瘤的侵袭和转移密切相关。
LUMINOSITY研究与FDA批准
2025年5月，FDA基于II期LUMINOSITY研究（NCT03539536）的数据，加速批准Telisotuzumab vedotin用于治疗c-MET高表达（定义为≥50%的肿瘤细胞具有强染色[IHC 3+]）且既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。
在LUMINOSITY研究中，168名c-MET过表达的患者数据显示：
- 客观缓解率（ORR）为28.6%。
- 中位缓解持续时间（DOR）为7.2个月。
- 在既往接受过铂类化疗的患者中，中位PFS为5.6个月，中位OS为14.2个月。
独特的副作用谱
Levy博士提醒，Telisotuzumab vedotin的“弹头”与其他ADC药物不同，因此其副作用谱也具有独特性。临床试验中观察到的主要不良事件包括周围感觉神经病变和水肿，此外，尽管罕见，但仍需注意肺炎、角膜炎等眼部事件的发生。了解不同药物的副作用并进行有效管理，是治疗成功的重要组成部分。如果您想了解更多关于前沿抗癌药物的信息，包括价格和购买渠道，可以访问MedFind的全球药房。
未来之路：生物标志物如何精准指导ADC用药？
随着越来越多不同靶点的ADC药物问世，一个核心问题摆在了临床医生和患者面前：如何为每一位患者选择最合适的ADC药物？这正是生物标志物研究的重中之重。
Levy博士解释说：“我们正在努力理解这些药物的工作原理，寻找能够预测疗效的生物标志物，并明确它们在治疗路径中的最佳位置。”
TROP2 QCS-NMR：AI赋能的精准预测
在Dato-DXd的TROPION-Lung01研究中，一项基于人工智能（AI）辅助病理分析的新技术——TROP2定量连续评分的归一化膜比率（QCS-NMR），显示出作为潜在生物标志物的巨大潜力。
这项技术通过对肿瘤组织切片进行全片扫描和数字化成像，利用训练好的AI模型精确分析每一个细胞上TROP2蛋白的表达位置（细胞膜 vs 细胞内）。研究发现，这种表达模式似乎与Dato-DXd的疗效密切相关：
- 在TROP2 QCS-NMR阳性的患者中（n=107），接受Dato-DXd治疗的ORR为32.7%，中位PFS为6.9个月。
- 相比之下，在TROP2 QCS-NMR阴性的患者中（n=65），ORR仅为16.9%，中位PFS为2.9个月。
这一发现意义重大，它表明通过更复杂的计算病理学方法，我们或许能够超越传统的IHC评分，更精准地预测患者对ADC药物的反应，从而实现真正的个体化治疗。
总结与展望
抗体药物偶联物（ADC）无疑正在重塑非小细胞肺癌的治疗格局。以德曲妥珠单抗、Dato-DXd和Telisotuzumab vedotin为代表的药物，分别为携带HER2突变、经治的EGFR突变以及c-MET高表达的患者群体带来了有效的治疗新选择。然而，ADC的“故事”才刚刚开始。
未来的挑战与机遇并存。一方面，我们需要通过更大规模的临床试验来明确这些药物在不同治疗线数和患者亚组中的最佳定位；另一方面，也是更为关键的，是必须加紧开发更成熟、更精准的生物标志物，以指导临床决策，将正确的药物用于正确的患者。从简单的蛋白表达检测到复杂的AI辅助定量分析，生物标志物的演进将是推动ADC领域迈向更高层次精准医疗的决定性力量。对于广大非小细胞肺癌患者而言，这个充满希望的未来正加速到来。获取最新的抗癌资讯和诊疗指南，请持续关注MedFind的资讯中心。
