免疫治疗的瓶颈：为何部分肿瘤“刀枪不入”？
近年来，以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了多种癌症的治疗格局。然而，并非所有患者都能从中受益。临床观察发现，免疫治疗的疗效与肿瘤的基因背景密切相关。其中，携带错配修复缺陷（MMRd）的肿瘤，由于内部积累了成千上万的基因突变，会产生大量能被免疫系统识别的“新抗原”，因此对免疫治疗反应极佳，这类肿瘤也被称为“热肿瘤”。
不幸的是，绝大多数肿瘤，如大部分结直肠癌，属于错配修复功能完整（MMRp）类型。这类肿瘤突变负荷低，免疫系统难以识别，因而对免疫治疗普遍耐药，被称为“冷肿瘤”。如何将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，让更多患者从免疫治疗中获益，是当前肿瘤研究领域亟待解决的难题。对于许多癌症患者而言，如何克服免疫治疗耐药是一个巨大的挑战。如果您在治疗过程中遇到难题，可以尝试MedFind的AI问诊服务，获取专业的第二诊疗意见。
创新思路：用化疗药物“伪造”免疫敏感性
面对这一挑战，来自纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的Luis Diaz Jr团队提出了一种颠覆性的策略。他们设想：是否能用化学药物人为地在MMRp肿瘤中制造出类似MMRd肿瘤的基因特征，从而诱导其对免疫治疗的敏感性？
这项发表于顶尖期刊《Cancer Cell》的研究，详细阐述了这一构想。研究团队选择了两种经典的化疗药物——替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）和顺铂（Cisplatin），尝试通过化学诱变的方式，将对免疫治疗耐药的MMRp肿瘤改造为免疫治疗敏感型。
临床前研究：动物模型中效果显著
在小鼠模型中，这一策略取得了令人鼓舞的成果。研究结果显示：
- 显著提高生存率： 将替莫唑胺、顺铂与抗PD-1疗法联合使用，显著延长了免疫治疗耐药小鼠的生存时间。
- 增强免疫浸润： 联合治疗能够有效促进T细胞等免疫细胞向肿瘤组织内部浸润，这是免疫系统攻击肿瘤的关键一步。
- 特异性基因调控： 治疗后，肿瘤内的Msh2（一种关键的错配修复基因）表达被特异性下调，从分子层面证实了该策略成功模拟了MMRd状态。
这些数据表明，通过化学药物诱导，确实可以将免疫“冷肿瘤”转化为免疫“热肿瘤”。对于需要海外靶向药的患者，MedFind提供专业的药品代购服务，确保您能及时获得所需治疗。
初步临床验证：人体应用的可行性
为了验证该策略在人体中的可行性，研究团队开展了一项针对18名MMRp型难治性结直肠癌患者的小型临床研究。尽管在这项初步试验中，研究人员并未观察到明显的肿瘤缩小，但却取得了概念验证的关键突破。
通过分析患者的血液样本（游离DNA），研究人员成功检测到了由药物诱导产生的MMRd基因特征。这一发现意义重大，它首次证明了通过化学手段在人体内诱导MMRd样基因型是完全可行的，为后续更大规模的临床研究奠定了坚实的基础。
未来展望：逆转免疫耐药的新范式
这项研究为逆转免疫治疗耐药提供了一种全新的范式。它不再局限于寻找新的免疫靶点，而是通过“改造”肿瘤本身，使其更容易被免疫系统攻击。通过化学诱变“创造”肿瘤的免疫原性，有望为广大对当前免疫疗法不敏感的癌症患者打开一扇新的希望之门。
虽然这项研究中使用的药物如替莫唑胺和顺铂是传统化疗药，但了解最新的抗癌药物信息至关重要。您可以访问MedFind抗癌资讯板块，获取更多前沿动态，把握治疗先机。
