肝细胞癌免疫联合治疗：从PD-1到TKI，一文读懂最新治疗方案

晚期肝细胞癌治疗的困境与曙光

肝细胞癌（HCC）是全球最主要的肝脏恶性肿瘤，约占所有肝癌病例的90%，是导致癌症相关死亡的关键原因之一。由于其病因复杂多样，包括乙肝/丙肝病毒感染、代谢相关脂肪肝病以及酒精性肝病等，导致患者的临床表现和治疗反应差异巨大。不幸的是，大多数肝细胞癌患者在确诊时已属晚期，失去了手术或肝移植等根治性治疗的机会，五年生存率低于20%。尽管传统靶向药索拉非尼（sorafenib）曾开启了系统治疗的时代，但其疗效有限且容易出现耐药，临床亟需更有效的治疗方案。

免疫治疗的兴起与联合策略的突破

近年来，以PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为肝细胞癌系统治疗的核心。然而，单药使用的客观缓解率仅为15%-20%，效果并不理想。其根本原因在于肝细胞癌的肿瘤微环境（TME）具有高度的免疫抑制性，单一药物难以扭转局面。因此，将ICIs与靶向药、化疗药等其他疗法联合，成为了提升疗效的关键策略。其中，IMbrave150研究证实，阿特珠单抗（抗PD-L1）联合贝伐珠单抗（抗VEGF）能显著延长患者的生存期，一举成为晚期肝细胞癌一线治疗的新标准。

肝细胞癌的免疫微环境特性

肝细胞癌的免疫微环境极其复杂，其主要特点是免疫抑制。具体表现为：

• T细胞耗竭： 发挥“杀敌”作用的细胞毒性CD8+ T细胞功能耗竭，其表面PD-1、CTLA-4等多个免疫检查点表达上调。
• 抑制性细胞浸润： 调节性T细胞（Tregs）、骨髓来源抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等“叛军”细胞大量聚集，分泌抑制性因子，帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击。
• 物理屏障： 肿瘤间质的纤维化形成了一道“城墙”，阻碍免疫细胞进入肿瘤内部发挥作用。

图：HCC中免疫抑制作用的肿瘤微环境

主流联合免疫治疗策略深度解析

为了克服复杂的免疫抑制环境，多种联合治疗方案应运而生，并在临床上取得了显著成功。

1. ICIs + 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）

肝细胞癌肿瘤血管丰富但异常，导致内部缺氧，进一步加剧了免疫抑制。多靶点TKIs如仑伐替尼(lenvatinib)、卡博替尼(cabozantinib)等，不仅能抑制肿瘤血管生成，还能改善肿瘤微环境。它们通过“一箭多雕”的方式与ICIs协同增效：

• 血管正常化： 改善肿瘤缺氧，利于免疫细胞浸润。
• 减少“叛军”： 抑制MDSCs和Tregs等免疫抑制细胞的积累。
• 增强“友军”： 促进树突状细胞（DCs）成熟，从而更好地激活抗肿瘤的T细胞。

IMbrave150、ORIENT-32、CARES-310等多个临床研究均证实了“免疫+靶向”联合方案的临床获益。

图：ICI与TKI联合治疗的协同作用机制

2. ICIs + 化疗

传统化疗药物如奥沙利铂、5-氟尿嘧啶等，在杀死肿瘤细胞的同时，可以诱导一种名为“免疫原性细胞死亡”（ICD）的过程。这会释放出肿瘤抗原，相当于给免疫系统“通风报信”，激活免疫细胞前来攻击肿瘤。化疗还能重塑肿瘤间质，为免疫细胞渗透创造条件。临床研究表明，这种联合方式能有效提高肿瘤缓解率，且安全性可控。

图：ICD与ICI联合化疗的协同作用

3. 双免疫检查点抑制剂联合

PD-1/PD-L1和CTLA-4是T细胞活化过程中的两个不同“刹车”。同时阻断这两个靶点，即“双免联合”，可以更全面地释放T细胞的抗肿瘤潜力。CheckMate 9DW和HIMALAYA等研究证实了“双免”方案在肝细胞癌治疗中的高效性，但需要警惕其可能带来的更多免疫相关不良事件。

图：HCC中双重免疫检查点阻断的机制协同作用

临床挑战与未来展望

尽管联合免疫治疗取得了突破性进展，但并非所有患者都能从中获益。肿瘤的异质性、不同的免疫分型（如免疫炎症型、免疫排斥型和免疫荒漠型）以及耐药性的产生，都是当前面临的主要挑战。传统的PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）等生物标志物预测效果有限。如果您对肝细胞癌的治疗方案或药物选择有任何疑问，可以咨询MedFind的AI问诊服务，获取专业的第二诊疗意见。

图：HCC的免疫表型及其对ICI治疗反应的影响

未来，肝细胞癌的治疗将更加注重“个体化”。通过结合多维度的生物标志物、多组学数据和人工智能技术，有望为每位患者量身定制最合适的联合治疗方案。患者在考虑这些前沿治疗方案时，常常关心药物的获取渠道和价格。MedFind致力于为患者提供可靠的海外靶向药代购服务，确保用药的可及性。

结语

肝细胞癌的联合免疫治疗正引领我们进入一个精准医疗的新时代。通过深入理解肿瘤免疫微环境和耐药机制，结合创新的诊疗工具，个体化组合治疗策略将不断优化，为广大肝癌患者带来更长的生存时间和更高的生活质量。