膀胱癌治疗新突破：Menin如何驱动癌症进展，成为潜在靶点？

膀胱癌（BLCA）作为泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一，其高发病率和死亡率给全球患者带来了沉重负担。尽管医学不断进步，但膀胱癌的复发、转移以及耐药性问题依然严峻，迫切需要新的治疗策略和靶点。近期，一项由哈尔滨医科大学研究团队发表的重磅研究，首次揭示了Menin蛋白在膀胱癌进展中的关键致癌作用，为未来的靶向治疗开辟了新方向。

Menin与膀胱癌的关联：致癌新证据

这项研究深入分析了Menin（由MEN1基因编码）在膀胱癌中的表达及其对疾病进程的影响。研究人员通过对TCGA数据库的分析发现，MEN1基因在膀胱癌组织中的mRNA表达水平显著高于正常组织，且其高表达与肿瘤的较高分期呈正相关。进一步结合GEO数据集，研究显示MEN1高表达的患者总生存期明显较差。通过对90例膀胱癌患者的免疫组化实验，也证实了Menin蛋白的高表达与肿瘤分期、淋巴结转移等不良临床特征密切相关。

GSEA富集分析提示，MEN1的高表达与细胞周期相关基因（如CDK1、CDK2、CDK4等）显著关联。此外，在膀胱癌细胞系中，Menin在mRNA和蛋白水平均显著上调。体内实验进一步证实，敲低MEN1基因可显著抑制小鼠异种移植瘤的生长，并下调Ki67、CDK2和CDK4的表达，这些证据共同表明Menin在膀胱癌中扮演着重要的致癌角色。

图1 Menin在BLCA中高表达并且促进癌症发展

揭秘Menin促进膀胱癌细胞增殖的机制

研究团队进一步深入探索了Menin促进膀胱癌细胞增殖的具体分子机制。他们发现，Menin通过调节细胞周期转变来驱动膀胱癌细胞的恶性行为。通过RNA干扰技术敲低BLCA细胞中的MEN1基因后，Menin蛋白及mRNA表达显著降低，导致细胞增殖和集落形成受到抑制，并诱导G1/S期细胞周期阻滞。其分子机制与CDK2、CDK4、CCND1及CCNE1等周期相关因子的下调密切相关。

图2 减少的Menin通过调节细胞周期转变抑制BLCA 细胞增殖

Menin激活Wnt/β-catenin信号通路

通过全基因组RNA测序及KEGG通路分析，研究人员发现敲低MEN1可影响多个信号通路，其中Wnt通路显著富集。实验证实MEN1沉默后，关键的β-catenin（由CTNNB1基因编码）表达下调。ChIP分析进一步显示，Menin能够直接结合于CTNNB1启动子区，并调控其转录。这表明Menin通过结合CTNNB1启动子激活Wnt/β-catenin信号，进而促进膀胱癌细胞的增殖。

图3 MEN1 沉默通过抑制BLCA细胞中的Wnt / β-catenin信号传导来减少细胞生长

TFAP2C：Menin与β-catenin轴的关键桥梁

研究还发现，MEN1敲降显著下调了转录因子TFAP2C的表达。ChIP实验证实Menin直接结合于TFAP2C启动子并调控其转录。功能上，TFAP2C敲降可抑制β-catenin及其下游周期基因的表达，并削弱Menin对β-catenin的激活作用。这表明TFAP2C是Menin下游的关键因子，直接结合CTNNB1（β-catenin）启动子并激活其转录。TFAP2C敲降显著抑制β-catenin及其下游周期基因的表达，且不受Menin过表达的影响。机制上，TFAP2C为Menin与CTNNB1启动子结合所必需。

图4 Menin调节TFAP2C转录以促进BLCA细胞生长

图5 TFAP2C促进BLCA细胞中Menin对CTNNB1转录的调节

靶向Menin：膀胱癌治疗的新希望

这项研究系统揭示了Menin在触发TFAP2C/β-catenin轴中的重要作用。Menin与膀胱癌细胞中β-catenin的调节因子TFAP2C协同作用，增强了CTNNB1基因的转录，从而促进了膀胱癌细胞的增殖。这一发现不仅为Menin在膀胱癌中发挥致癌作用提供了确凿证据，也为开发靶向Menin的抗肿瘤药物提供了重要的理论依据和实验支持。

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