胆道恶性肿瘤（BTCs）是一组复杂且预后不良的癌症，包括胆管癌、胆囊癌和壶腹癌等。面对有限的治疗选择和不断上升的发病率，患者对创新疗法的需求日益迫切。近年来，分子靶向治疗为这类肿瘤带来了新的曙光。其中，MDM2扩增作为一种新兴的治疗靶点，正受到广泛关注。本文将深入探讨MDM2在BTCs发病机制中的作用、其作为预后标志物的意义，以及目前针对MDM2靶点的药物研发进展，为晚期胆道恶性肿瘤患者提供更多治疗选择的洞察。
胆道恶性肿瘤（BTCs）的挑战与分子异质性
胆道恶性肿瘤（BTCs）涵盖肝内胆管癌（iCCA）、肝外胆管癌（eCCA）、胆囊癌（GBC）和壶腹癌等多种亚型。这些肿瘤不仅在解剖位置上存在差异，其内部及亚型之间也展现出显著的分子异质性。BTCs通常缺乏特异性早期症状，导致大多数患者在晚期才被确诊，这使得其5年总生存率普遍较低，转移性BTCs患者的预后尤为严峻。尽管标准化疗联合免疫疗法（如度伐利尤单抗或帕博利珠单抗）已略微改善患者生存期，但对更有效治疗的需求依然强烈。
随着基因组学研究的深入，我们对BTCs发病机制的理解不断加深，发现了多种失调的致癌通路，为靶向治疗奠定了基础。对于不可切除或转移性肿瘤，分子检测已成为识别潜在靶点的关键步骤。目前已知的可靶向变异包括微卫星高度不稳定性、错配修复缺陷、RET、FGFR2或NTRK融合、HER2（ERBB2）扩增以及IDH和BRAF突变等。此外，针对HER2、KRAS、BRAF和MDM2的治疗方法也正在积极研究中。
图1：BTCs各亚型分子异质性示意图
MDM2-p53轴在BTCs中的治疗潜力
MDM2蛋白是p53抑癌蛋白的关键负调控因子，而p53在抑制肿瘤增殖中发挥着核心作用。在正常细胞中，MDM2通过泛素化降解p53，维持其低水平。然而，在肿瘤细胞中，MDM2扩增会导致p53被过度抑制，使其无法激活抗肿瘤反应，从而促进癌细胞的快速增殖。MDM2扩增在所有BTC亚型中均有报道，尤其在胆囊癌（GBC）和壶腹癌中发生率相对较高（11%-18%），尽管在肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA）中较少见。
MDM2-p53相互作用是药物开发的一个重要靶点。研究表明，MDM2扩增足以阻断p53功能，导致胆道恶性细胞转化。因此，恢复p53的肿瘤抑制功能，是MDM2靶向治疗的核心策略。
图2：MDM2-p53信号通路示意图
MDM2扩增的临床识别与预后意义
尽管MDM2扩增正逐渐成为BTCs中可靶向的生物标志物，但其临床识别仍面临挑战，主要在于缺乏标准化的MDM2基因拷贝数（GCN）阈值。不同的研究和临床试验采用了不同的GCN阈值来定义MDM2扩增，这影响了患者的筛选。未来需要更多前瞻性临床试验来确定与临床结局相关的GCN阈值。
初步数据已表明，MDM2扩增是BTCs的一个不良预后生物标志物。例如，在iCCA和GBC患者中，存在MDM2扩增的患者总生存期显著短于无扩增的患者。此外，MDM2扩增常与其他基因变异同时出现，例如在iCCA中与SMAD4表达缺失更常见，但与TP53突变和KRAS突变则可能互斥。深入了解这些共变异模式，对于选择最有可能从MDM2靶向治疗中获益的患者以及制定联合治疗策略至关重要。
MDM2拮抗剂：靶向治疗的新进展
MDM2拮抗剂的研发已有超过15年的历史，旨在通过破坏MDM2-p53相互作用，重新激活p53的肿瘤抑制功能。早期药物如RG7112和SAR405838在临床试验中显示出一定疗效，但血液学毒性（如血小板减少症和中性粒细胞减少症）是主要的剂量限制因素。
为了克服这些挑战，新的治疗方案和药物正在探索中：
- 米拉德美坦（milademetan，DS-3032）：作为一种MDM2拮抗剂，米拉德美坦采用间歇性给药方案，有效减轻了血液学毒性，同时保持了抗肿瘤活性。在针对晚期实体瘤的MANTRA-2 2期试验中，一名BTC患者的肿瘤直径缩小了29%，显示出良好的治疗前景。
- 布里吉马德林（Brigimadlin，BI 907828）：这是一种MDM2-p53拮抗剂，通过直接干扰MDM2-p53相互作用来恢复p53功能。在单药治疗和与抗PD-1抗体埃本利单抗联合治疗的1a/b期试验中，布里吉马德林在晚期BTC患者中显示出临床活性，尤其是一名MDM2扩增的胆囊癌患者达到了部分缓解。
- 纳伏替莫德林（Navtemadlin，KRT-232）：这是一种强效、选择性的口服MDM2抑制剂，旨在恢复p53活性并诱导TP53野生型肿瘤的凋亡。在默克尔细胞癌的1b/2期试验中，纳伏替莫德林显示出25%的确认总缓解率（ORR），且在适当剂量下耐受性良好。
表2：MDM2拮抗剂临床试验概览
MDM2靶向治疗的联合策略与未来展望
精准肿瘤学虽然前景广阔，但单一靶向疗法往往面临耐药性挑战。因此，开发合理的联合治疗策略至关重要。MDM2抑制剂与免疫疗法联合使用已显示出协同效应，例如布里吉马德林与埃本利单抗的联合治疗在实体瘤患者中取得了部分缓解。此外，纳伏替莫德林与阿维鲁单抗的联合治疗也在默克尔细胞癌中进行评估。
值得注意的是，一些联合治疗方案，如依达奴林（idasanutlin，一种第二代nutlin）与化疗或BCL-2抑制剂维奈托克（venetoclax）联合用于急性白血病或实体瘤的试验，因耐受性和疗效不足而终止，这提示我们在联合治疗中需更谨慎地选择药物和方案。
尽管MDM2在BTCs中的具体作用机制以及疗效和耐药性机制仍需进一步阐明，但临床前和初步临床数据已表明，无论是单独使用还是与其他现有疗法联合使用，MDM2扩增都可能成为胆道恶性肿瘤治疗的新靶点。对于寻求前沿治疗方案的患者，了解这些最新的药物进展至关重要。如果您正在寻找海外靶向药代购服务，MedFind可以为您提供专业的购药途径和支持。
精准基因检测：助力胆道恶性肿瘤治疗
为了实现精准治疗，全面的分子谱分析不可或缺。目前，“实体瘤1299基因检测”、“实体瘤272基因检测（基础版和PLUS版）”、“胆管癌/胆囊癌115基因检测”以及“肝胆胰肿瘤86基因检测”等项目，均可检测包括MDM2在内的关键基因的CDS区，辅助胆道癌患者进行精准治疗、评估预后和遗传风险。此外，“MDM2基因扩增”检测项目基于FISH平台，可提供MDM2拷贝数增加的详细信息。
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参考文献：
Kristen R Spencer, Gentry G King, MDM2 as a therapeutic target in advanced biliary tract cancers, The Oncologist, Volume 30, Issue 5, May 2025, oyaf094, https://doi.org/10.1093/oncolo/oyaf094
