染色体外DNA（ecDNA）在癌症的发生发展中扮演着至关重要的角色，其与肿瘤的关联已得到广泛证实，并在多种癌症类型中展现出显著影响。然而，尽管我们知道ecDNA的形成与基因组不稳定性密切相关，但驱动其DNA末端连接的具体分子机制，以及控制基因选择性包装的调控因素，仍是未解之谜。
染色体外DNA（ecDNA）：癌症进展的关键驱动力
ecDNA通过扩增致癌基因，显著驱动癌症进展。这一过程不仅能增加致癌基因的拷贝数，增强染色质的可及性，还能协调增强子共扩增，并通过染色体相互作用精细调控转录。更令人担忧的是，ecDNA还能通过转运免疫抑制基因，有效阻断T细胞浸润，从而加速肿瘤生长。现有研究明确指出，ecDNA广泛存在于绝大多数癌症类型中，并且与肿瘤患者的不良临床预后紧密相关。因此，深入理解ecDNA的形成机制，对于开发更有效的癌症治疗策略具有深远意义。
现有ecDNA形成理论的局限性
目前，ecDNA的生物生成被认为是一个高度复杂的过程，其精确机制尚未完全阐明。尽管已提出多种理论模型，包括双链断裂（DSB）诱导的染色体片段环化、染色体碎裂（chromothripsis）导致的DNA片段重连接，以及双着丝粒染色体桥断裂引发的染色体间易位释放含致癌基因片段并环化为ecDNA等，但这些模型仍存在局限性。
例如，现有理论无法解释为何特定基因片段会优先整合到ecDNA中，也未能阐明驱动DNA片段环化连接的细胞内酶学机制。此外，DNA末端如何精确地定向形成环状结构，以及ecDNA是否与染色体外环状DNA（eccDNA）具有生物生成同源性等关键问题，仍有待深入研究。
南开大学团队的突破性发现：YY1-Lig3-PARylation复合物的新模型
2025年8月21日，南开大学药学院孙涛教授、张恒博士及天津医科大学肿瘤医院黄鼎智医生等研究团队，在国际顶级期刊Cell子刊Molecular Cell上发表了一项题为“Extrachromosomal DNA biogenesis is dependent on DNA looping and religation by YY1-Lig3-PARylation complex”的重磅研究。该论文被选为当期封面论文，提出了一个补充现有理论的ecDNA生物发生新模型，为理解癌症进展提供了全新视角。
核心机制解析
这项研究的核心发现在于，ecDNA的形成不仅依赖于DNA双链断裂（DSB），更需要Lig3-YY1复合体通过PARylation修饰，在细胞内建立一个空间限域的酸性微环境。具体来说，研究团队通过多层感知器模型、人类癌细胞系的多层次成像策略及临床芯片验证，揭示了ecDNA的生物发生依赖于转录因子Yin Yang 1（YY1）介导的DNA成环，以及DNA连接酶-3（Lig3）催化的再连接过程。这一机制极大地拓展了现有的理论模型。
值得注意的是，由Lig3-YY1复合体介导的PARylation依赖的酸性微环境，对Z-DNA的形成具有关键调控作用，这可能通过促进融合-再连接过程来驱动ecDNA的生物发生。该研究的核心发现包括：
- Lig3 PARylation促进ecDNA的生物发生；
- ecDNA的生物发生需要YY1介导的DNA环化作为结构前提条件；
- ecDNA特异性定位于富含Lig3 PARylation的亚核区域；
- Lig3-YY1复合物介导一种PARylation依赖的局部酸性微环境。
PARP抑制剂的潜在新靶点
这一突破性发现不仅加深了我们对ecDNA形成机制的理解，更确立了PARP抑制剂（PARPi）作为癌症治疗中ecDNA靶向策略的特异性药物。这意味着，未来针对ecDNA的靶向治疗有望通过PARP抑制剂实现更精准的干预，为癌症患者带来新的治疗选择。
展望：为癌症治疗带来新希望
南开大学团队的这项研究，为我们揭示了癌细胞中ecDNA形成的关键分子机制，为开发新型癌症治疗策略提供了坚实的理论基础。随着对ecDNA生物学功能和形成机制的深入探索，我们有望找到更多有效的靶向治疗方法，从而改善肿瘤患者的预后。
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