癌症，一场与免疫系统的“猫鼠游戏”：为何肿瘤总能“逃出生天”？
对于每一位癌症患者和家属来说，抗癌之路常常充满疑问与挑战。我们都希望身体的免疫系统能像忠诚的卫士一样，识别并清除癌细胞。然而，肿瘤细胞却像狡猾的敌人，总能找到各种方式“蒙蔽”或“躲避”免疫系统的追杀，导致治疗效果不尽如人意。这种现象被称为“肿瘤免疫逃逸”，是癌症治疗面临的巨大难题之一。理解癌细胞如何逃避免疫，是攻克癌症的关键一步。最近，一项发表在国际顶级科学期刊《Cell》上的重磅研究，首次揭示了MYC癌蛋白（以下简称MYC）这一著名致癌基因，如何通过一种全新的机制，帮助肿瘤巧妙地避开人体先天免疫系统的侦察和攻击，刷新了我们对肿瘤免疫逃逸的认知。这项发现不仅深入揭示了癌细胞的“求生之道”，更可能为未来的抗癌药物研发指明了新的方向。MedFind始终关注全球抗癌前沿进展，旨在为患者和家属提供最新、最权威的医学信息，帮助大家更好地理解癌症，积极面对治疗。
认识抗癌“大反派”：MYC癌蛋白，肿瘤生长的核心驱动力
在癌症研究领域，MYC是一个家喻户晓的名字。它是一种重要的基因，负责编码一种蛋白质，在正常细胞中，MYC就像一个“总开关”，精确地调控着细胞的生长、增殖和代谢。然而，一旦MYC基因发生突变，或者其表达水平异常升高，它就会从“正常管家”蜕变为“癌蛋白”，成为许多肿瘤发生发展的核心驱动力。
研究发现，在多种人类肿瘤中，MYC的表达水平都显著增强，这可能是由于基因本身的突变，也可能是因为调控MYC表达的信号通路发生了紊乱。无论哪种情况，肿瘤在整个生长周期中，都高度依赖于高水平的MYC表达。没有MYC的“推波助澜”，癌细胞就无法快速生长和分裂。正因如此，科学家们一直将MYC视为一个重要的抗癌靶点，希望通过抑制它的功能来阻止肿瘤的进展。
MYC的作用机制非常复杂。它通常会与另一个蛋白质MAX结合，形成一个复合体，然后附着在细胞DNA上的特定区域，从而影响大量基因的表达。它既可以促进一些基因的开启，也可以在特定伴侣蛋白的帮助下抑制另一些基因的关闭，最终导致癌细胞表现出独特的生长特征。除了直接促进细胞生长和增殖，以及重塑细胞代谢外，越来越多的证据表明，MYC还扮演着一个更加隐秘且危险的角色——帮助肿瘤逃避免疫监视。它能创造一个对免疫系统“冷漠”的肿瘤微环境，让癌细胞能够藏身其中，安然无恙地发展壮大。
颠覆性发现：MYC癌蛋白如何“蒙蔽”免疫系统？《Cell》重磅揭秘
过去，我们主要认为MYC是通过与DNA结合来调控基因表达，从而促进肿瘤生长和免疫逃逸。但《Cell》杂志的这项最新研究，由德国维尔茨堡大学Martin Eilers团队于2026年1月22日在线发表，首次揭示了MYC免疫逃逸的一个全新且令人震惊的机制：MYC不仅能与DNA结合，在特定情况下，它还会“改弦易辙”，转而与RNA结合，从而帮助肿瘤逃脱先天免疫的侦察。
MYC的“变身”：从DNA结合到RNA结合的战略转移
研究人员发现，当细胞内部发生转录延伸紊乱时（可以理解为基因信息从DNA复制到RNA的过程中出现了混乱，导致一些不应该存在的RNA片段，比如内含子RNA，大量积累），MYC癌蛋白会像接收到紧急信号一样，从其在DNA上的“常规工作岗位”大规模地转移出来，转而跑到新生的RNA分子上。在这个过程中，MYC会发生“多聚化”，即许多MYC蛋白分子聚集在一起，形成更大的、球状的结构，这被称为“相变”。
这种“相变”和RNA结合，是MYC执行新功能的前提。研究进一步发现，MYC蛋白包含四个特殊的RNA结合区域（RBR I – IV）。其中，第三个区域RBRIII起着至关重要的作用。RBRIII不仅能促进MYC的多聚化，更重要的是，它能招募一种叫做核外泌体（可以理解为细胞内的“垃圾处理站”）的复合物，以及核外切核酸酶（RNA降解酶），将它们集中到细胞内的特定“危险区域”——双链RNA和R-环上。这个RBRIII区域虽然对于传统的基因转录激活并不必需，但对于肿瘤在活体内的持续生长却是不可或缺的，这说明了其在肿瘤进展中的关键性作用。
危险的“混合物”R-环：免疫系统感知肿瘤的警报信号
那么，为什么MYC要去清理这些双链RNA和R-环呢？这就涉及到先天免疫系统如何识别和响应细胞内的危险信号了。
R-环（R-loop）是DNA和RNA之间的一种特殊杂合结构，它们由一条RNA链与一条DNA链结合形成，同时使DNA的另一条链以单链形式暴露出来。在正常的生理过程中，R-环通常是短暂存在的，参与基因表达和DNA修复。然而，当R-环异常积累时，特别是那些从内含子衍生的RNA-DNA杂合体，它们就会成为细胞内的“危险信号”，预示着细胞内可能存在DNA损伤、基因组不稳定或病毒感染等异常情况。我们的先天免疫系统对这些异常结构非常敏感，会将它们识别为“入侵者”或“内部危机”的信号。
先天免疫系统是身体的第一道防线，它通过识别一些被称为“模式识别受体”（Pattern Recognition Receptors, PRRs）的分子来感知危险。其中，Toll样受体3（TLR3）就是一种关键的模式识别受体，它能够特异性地识别双链RNA和R-环衍生的RNA-DNA杂合体。一旦TLR3检测到这些“危险信号”，它就会被激活，进而启动一系列免疫反应，例如激活关键的免疫激酶TANK结合激酶1（TBK1）。
MYC的“障眼法”：清除R-环，让免疫警报“失声”
TBK1被激活后，会进一步激活核因子κB（NF-κB）和干扰素依赖性基因，这些都是引发强烈免疫反应（包括炎症和抗肿瘤反应）的重要分子。简而言之，TLR3就像一个“入侵警报器”，R-环是它识别的“危险入侵物”，而TBK1就是被警报器触发的“防御系统启动按钮”。一旦TBK1被激活，免疫系统就会展开攻击。
而MYC的“阴谋”就在于此。研究发现，通过RBRIII区域与RNA结合后，MYC能有效抑制R-环衍生的RNA-DNA杂合体的积累。换句话说，MYC就像一个“清理工”，把这些原本会被TLR3识别为“危险信号”的R-环清除掉，从而阻止它们激活TLR3。没有了“危险信号”，TLR3就无法发出警报，也就无法激活TBK1这个关键的免疫激酶。这样一来，先天免疫系统就被MYC巧妙地“蒙蔽”了，无法识别并攻击癌细胞，使得肿瘤得以逃避免疫监视。
实验证据：小鼠模型揭示MYC抑制免疫的关键作用
这项研究通过在胰腺导管腺癌（PDAC）的小鼠模型中进行的实验，进一步证实了MYC在免疫逃逸中的关键作用。在携带p53/KRAS驱动突变的PDAC小鼠模型中，如果缺失MYC，肿瘤在免疫功能正常的小鼠体内会消退；但在免疫缺陷（即免疫系统不健全）的小鼠体内，MYC缺失对肿瘤的影响则微乎其微。这强烈表明，MYC之所以能促进肿瘤生长，很大部分原因在于它能抑制宿主的免疫反应。
从机制上看，MYC能够抑制TBK1的活性。如果删除TBK1蛋白，肿瘤对MYC的依赖性就会大大降低，这进一步证明了抑制TBK1是MYC发挥其致癌作用的关键环节。此外，在缺乏MYC的细胞中，TBK1的激活依赖于TLR3。这再次印证了MYC通过抑制TLR3上R-环衍生的RNA-DNA杂合体的积累，从而阻止TBK1激活，最终实现免疫逃逸的机制。这种“障眼法”让肿瘤细胞能够在一个“冷”的免疫微环境中悄悄生长，不被免疫系统发现和攻击。
文章模式图（图源自《Cell》）
这项前沿研究，对癌症治疗意味着什么？
这项关于MYC癌蛋白通过RNA结合抑制先天免疫的新发现，无疑是肿瘤生物学领域的一个重大突破。它不仅仅是一个实验室里的科学发现，更对癌症的诊断、治疗以及新药研发具有深远的指导意义。
解锁肿瘤免疫逃逸的“黑盒”，为新型疗法指明方向
长久以来，MYC一直被视为一个“不可成药”的靶点，因为它在正常细胞中也扮演着不可或缺的角色，直接抑制它往往会带来严重的副作用。但这项研究改变了这一认知。它揭示了一个全新的、具体的MYC功能领域——通过RBRIII介导的RNA结合和R-环清除来抑制先天免疫。这意味着我们可能不需要完全关闭MYC的所有功能，而是可以针对其在免疫逃逸中的这个特定机制进行精准干预。
理解MYC如何“蒙蔽”免疫系统，有助于我们更好地解释为什么有些肿瘤对现有的免疫治疗（如免疫检查点抑制剂）反应不佳，因为在这些肿瘤中，MYC可能已经通过这种机制让免疫系统处于“沉睡”状态。通过靶向这一新发现的机制，我们或许能够“唤醒”先天免疫系统，让它重新识别并攻击肿瘤细胞，从而将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，提高免疫治疗的有效性。
从难以靶向到精准打击：MYC抑制剂的新希望？
过去对MYC的靶向治疗之所以困难，是因为MYC作为一个广泛的转录因子，参与了细胞内无数重要的生理过程。全面抑制MYC，就像试图关闭一个城市的总电源，会带来巨大的破坏。然而，这项研究揭示了MYC通过RBRIII与RNA结合，专门抑制R-环和TBK1通路这一“点对点”的免疫逃逸机制。这为开发新型的MYC抑制剂提供了全新的思路。
未来的药物研发方向可能包括：
- 开发特异性RBRIII抑制剂： 这种药物可以精准阻断MYC与RNA的结合，但不影响其正常的DNA结合功能，从而避免对正常细胞的广泛毒性。
- 针对R-环代谢的药物： 通过干扰R-环的形成或清除过程，使免疫系统能够重新识别这些危险信号。
- 与现有免疫疗法联合： 针对MYC免疫逃逸机制的药物，可以与PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点抑制剂联合使用，协同增效，解决免疫治疗的耐药性问题。
这项研究为我们描绘了一幅清晰的抗癌新蓝图：不再是大范围的“地毯式轰炸”，而是对癌细胞“障眼法”的精准破解。虽然从实验室发现到临床应用还有很长的路要走，但这项突破性进展无疑为全球的癌症患者带来了新的希望。
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