弥漫性儿童型高级别胶质瘤（pHGGs），H3野生型和IDH野生型，是一类新近被识别的高度恶性脑肿瘤亚型，其独特的分子和表观遗传特征为临床诊断与治疗带来了显著挑战。尽管该肿瘤亚型已纳入2021年版世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类，但其复杂性仍需更深入的理解和更精准的诊断方法。
一项最新研究通过全基因组甲基化谱分析，对12例pHGGs，H3野生型和IDH野生型病例进行了深入筛选与综合评估。研究结合临床、影像学、组织病理学及免疫组织化学谱分析，旨在实现肿瘤的精准分类，并将其与已知亚型（如RTK-1亚型、RTK-2亚型、MYCN亚型）进行关联性分析，为这一罕见且难治的胶质瘤亚型提供新的诊断视角。
诊断标准再审视：H3K27me3表达的挑战
研究结果显示，在12例病例中，7例被归为RTK-1亚型，3例归为RTK-2亚型，1例归为MYCN亚型，另有1例归为pHGGs，H3野生型和IDH野生型B亚型。值得注意的是，有5例（41.6%）病例出现了H3K27me3表达缺失，这与2021年版WHO分类中“将H3K27me3表达保留作为诊断标准”的建议相悖。这一发现强烈提示，现有诊断框架可能需要重新评估，以更好地涵盖该肿瘤亚型中观察到的特征变异性。
分子分型揭示临床关联性
此外，研究还揭示了重要的临床关联性：7例RTK-1亚型病例中有6例与错配修复（MMR）缺陷或放射性脑胶质瘤相关，表明该亚组中此类临床情况的发生率显著升高。同时，12例病例中仅4例检测到MGMT启动子甲基化，这与该肿瘤亚型中MGMT启动子甲基化发生率较低的特点一致，也预示着其对某些传统化疗药物（如替莫唑胺）的反应可能不佳。
本研究对pHGGs，H3野生型和IDH野生型进行了全面表征，凸显了这一罕见脑肿瘤亚型在临床和分子层面的复杂性。研究结果不仅挑战了当前WHO分类中的某些诊断标准，更证实了分子诊断（尤其是甲基化谱分析）在完善肿瘤分类、指导临床管理中的关键作用。为了帮助患者更好地理解这些复杂的诊断信息，并获取最新的抗癌资讯和诊疗指南，MedFind提供专业的支持。
研究背景与分子特征
pHGGs，H3野生型和IDH野生型是近年新发现的脑肿瘤亚型，于2021年WHO CNS肿瘤分类中被正式收录为高度恶性胶质瘤（WHO 4级），主要影响儿童和青少年。这类肿瘤在组织学上表现为弥漫浸润性，有丝分裂活性高，且缺乏IDH1、IDH2及H3基因的标志性突变。其分子特征与特定亚组相关，如儿童高级别胶质瘤RTK1亚型（pHGG RTK1）、RTK2亚型（pHGG RTK2）或MYCN亚型（pHGG MYCN），并常伴有PDGFRA基因扩增、EGFR基因变异或MYCN基因扩增。总体预后较差，中位总生存期为17个月。
放射治疗（RT）是多种癌症治疗的基石，但可能诱发放射诱导性胶质瘤（RIGs），尤其在儿童患者中。近期研究发现，大多数RIGs属于pHGGs，H3野生型和IDH野生型的RTK1亚型，典型基因变异包括1号染色体长臂扩增、CDKN2A/B基因缺失及PDGFRA基因扩增。此外，错配修复缺陷型（dMMR）儿童高级别胶质瘤主要聚集在RTK1亚组中，表现出独特的CpG岛去甲基化表型（CIDP）和高突变谱，提示其对免疫检查点抑制剂可能敏感。
研究结果：多维度分析与临床关联
本研究对61例儿童及青少年弥漫性高级别胶质瘤病例进行全基因组甲基化谱分析，最终确诊12例为pHGGs，H3野生型和IDH野生型。患者中位年龄11.5岁，男女比例1:1。
表1
组织病理学与免疫组织化学特征
所有病例均显示高级别肿瘤形态，伴有细胞密度增高、细胞核多形性、有丝分裂活性高，部分病例可见内皮细胞增生和坏死。免疫组织化学分析显示，所有病例Olig2均呈强阳性，而IDH1 R132H、H3K27M、H3G34R、H3G34V及BRAF V600E均为阴性。值得关注的是，5例（41.6%）病例出现H3K27me3表达缺失，且均无EZHIP过表达。3例（25%）病例存在MMR蛋白缺陷，其中1例同时缺失PMS2和MSH2，2例仅缺失PMS2。此外，4例（33.3%）检测到PD-L1表达。
全基因组DNA甲基化谱分析
基于甲基化谱分析，所有12例病例均被归类为弥漫型儿童型高级别胶质瘤，H3野生型和IDH野生型。其中，7例（58.3%）确诊为RTK1亚型，3例（25%）为RTK2亚型，1例（8.3%）为MYCN亚型，另1例为弥漫型儿童型高级别胶质瘤，H3野生型和IDH野生型B亚型。
临床关联性
在归类为“弥漫型儿童型高级别胶质瘤，H3野生型和IDH野生型RTK1亚型A亚类”的3例病例中，100%为MMR蛋白缺陷型。而3例“RTK1亚型B亚类”病例均有急性淋巴细胞白血病（ALL）既往病史，并接受过颅脑放射治疗，提示为放射诱导性胶质瘤。
讨论：分子诊断的变革性作用
儿童高级别胶质瘤（pHGGs）是儿童群体中最具侵袭性的肿瘤之一，其分子异质性高。本研究通过对pHGGs，H3野生型和IDH野生型这一诊断难度较大的亚组进行全面分析，进一步完善了其分类体系，并深化了对其生物学特性的理解。
以往研究已通过DNA甲基化分析将儿童胶质母细胞瘤（pedGBMs）分为多个分子亚组，包括H3/IDH野生型，并进一步细分为pedGBM_MYCN亚型（MYCN扩增）、pedGBM_RTK1亚型（PDGFRA扩增）和pedGBM_RTK2亚型（EGFR扩增），每个亚型均具有独特的分子特征与预后。这些研究均强调了分子风险分层在改善儿童胶质母细胞瘤诊断与治疗中的重要性。
本研究结果与现有队列研究结论一致，再次证实了DNA甲基化谱分析对准确诊断此类肿瘤的关键作用。尤其在放射诱导性胶质瘤（RIGs）的分类中，甲基化谱分析能够准确鉴别其与其他胶质瘤，并揭示其独特的分子和临床特征。对于接受过颅脑放射治疗的ALL幸存者，密切的长期随访和早期分子诊断至关重要。
此外，本研究中发现的错配修复缺陷型病例，其高肿瘤突变负荷和微卫星不稳定特征使其对免疫检查点抑制剂具有潜在敏感性，为治疗提供了新的方向。面对复杂的诊断结果和多样的治疗选择，患者可以通过MedFind的AI问诊服务，获得个性化的初步咨询和建议。
H3K27me3表达：诊断标准的再思考
H3K27M突变及伴随的H3K27me3表达缺失是弥漫性中线胶质瘤（DMGs）的标志性特征。然而，本研究在12例pHGGs，H3野生型和IDH野生型病例中，有5例出现H3K27me3表达缺失，这与WHO肿瘤分类中“H3K27me3表达保留是该类肿瘤的理想诊断标准之一”的建议相悖。这一发现表明，有必要重新审视现有诊断标准，以更准确地反映H3野生型、IDH野生型胶质瘤中H3K27me3表达的可变异性，这或许提示该分类下存在独特的生物学机制或亚组。
本研究详细阐述了弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3野生型和IDH野生型的临床、影像学及免疫组织化学特征，为这一诊断复杂的亚组提供了宝贵见解。研究结果为不断发展的儿童胶质瘤分类体系提供了重要参考，为完善现有诊断框架提供了证据支持，并进一步揭示了H3野生型、IDH野生型胶质瘤在临床和分子层面的复杂性。MedFind致力于为全球癌症患者提供海外靶向药代购服务，确保患者能够及时获取所需的创新药物，助力精准治疗。
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参考文献：
Pediatric High-Grade Gliomas, H3-Wildtype, IDH-Wildtype: Refining Diagnostic Criteria and Exploring Clinical Associations
