对于年迈的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者（通常指75岁及以上），由于其常伴有不利的遗传学特征和复杂的肿瘤微环境，临床预后往往不尽如人意。传统的标准治疗方案，例如R-miniCHOP，在这些患者群体中可能面临耐受性差和疗效有限的挑战。因此，医学界一直在积极探索更有效、更安全的创新治疗策略。
近期，一项发表于《Blood》杂志的II期临床研究带来了令人鼓舞的消息。该研究由瑞金医院主导，旨在评估一种“无化疗”的免疫靶向组合疗法——泽布替尼（Zanubrutinib）、利妥昔单抗（Rituximab）和来那度胺（Lenalidomide）（简称ZR2方案），在初治老年DLBCL患者中的应用前景。研究团队认为，BTK抑制剂泽布替尼和免疫调节剂来那度胺能够通过靶向肿瘤细胞（如BCR/NF-κB通路）并调节免疫微环境（如促进树突状细胞成熟、增强T细胞功能）发挥协同抗癌作用，为老年DLBCL患者提供一线治疗的新选择。
研究设计与患者概况
这项单臂、开放标签的II期临床试验（NCT04460248）专门纳入了年龄≥75岁的初治DLBCL患者。治疗方案分为诱导治疗和维持治疗两个阶段：
- 诱导治疗：患者接受泽布替尼160mg口服（每日两次），利妥昔单抗375mg/m²静脉注射（第1天），以及来那度胺25mg口服（第2-11天），每21天为一个周期，共进行6个周期。对于局部病灶，在6周期后可进行放疗。
- 维持治疗：达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，将继续口服来那度胺25mg（第1-10天，每21天一个周期），最长可达2年。
研究的主要终点是诱导治疗结束时的完全缓解率（CR率），次要终点包括2年无进展生存率（PFS）、2年总生存率（OS）和安全性。此外，研究还探索了潜在的预后生物标志物，如单细胞RNA测序（scRNA-seq）和T细胞受体（TCR）测序等。
研究共纳入40例患者，中位年龄为78岁（范围：75-91岁）。其中30%的患者ECOG评分≥2，65%为中高危或高危国际预后指数（IPI）。根据综合老年评估（CGA），15%的患者为Fit，40%为Unfit，45%为frail。
显著的疗效与可控的安全性
ZR2方案在老年DLBCL患者中展现出令人印象深刻的疗效数据：
- 完全缓解率（CR率）：诱导治疗结束时达到65.0%。
- 部分缓解率（PR率）：为10%（4/40），其中3例患者后续接受了放疗。
- 2年无进展生存率（PFS）：高达67.1%。
- 2年总生存率（OS）：达到82.4%。
值得注意的是，ZR2方案的疗效与IPI评分、细胞起源（GCB/non-GCB）、双表达（DE）或遗传亚型等传统预后因素无明显关联，这表明其可能通过独特的机制发挥作用。
在安全性方面，ZR2方案表现出良好的耐受性。最常见的3/4级血液学不良事件是中性粒细胞减少（35.0%）。3-4级非血液学不良事件主要包括丙氨酸氨基转移酶升高（12.5%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（12.5%）和肺部感染（12.5%）。令人欣慰的是，研究中未观察到房颤事件，这对于老年患者尤为重要。
深入探索免疫机制：ZR2方案的独特作用
通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和T细胞受体（TCR）测序等先进技术，研究团队揭示了ZR2方案发挥疗效的深层免疫学机制：
- 肿瘤细胞HLA表达上调：对ZR2方案有应答的患者，其肿瘤细胞高表达HLA-I和HLA-II分子，表明抗原呈递通路被显著富集。
- 经典1型树突状细胞（cDC1）的关键作用：应答者肿瘤微环境中，经典1型树突状细胞（cDC1）的比例更高，功能更活跃，表现出更强的抗原呈递和活化标志物上调。cDC1的特征与ZR2及其他无化疗方案的疗效和更好的PFS密切相关。
- T细胞激活与克隆扩增：应答者肿瘤内存在增殖性CD8+ T细胞，且TCR克隆性更高，表明T细胞对肿瘤抗原的识别能力增强并发生扩增。外周血TCR测序也证实了治疗后TCR多样性的增加和T细胞克隆的扩增。
- 长期免疫记忆的建立：在获得持久缓解（3年）的应答者外周血中，仍能检测到由ZR2诱导扩增的T细胞克隆，这提示ZR2方案可能诱导了长期的免疫记忆，有助于防止肿瘤复发。
- 克隆动态变化：对治疗前和进展期配对样本的分析显示，ZR2治疗下存在克隆选择压力，敏感克隆减少，而耐药或选择性克隆（富集细胞周期、MYC靶点、代谢通路）成为主导。
总结与展望
ZR2方案在老年初治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中展现出令人振奋的疗效和安全性，其高CR率、良好的2年PFS和OS数据为这一特殊群体带来了新的治疗希望。该方案的独特之处在于其疗效更多地依赖于肿瘤微环境的积极改变，而非仅仅是遗传学变异。通过增强抗原呈递、激活并扩增肿瘤特异性T细胞克隆，并诱导新的T细胞克隆，ZR2方案有望提供长期的免疫保护，有效预防肿瘤复发，为侵袭性淋巴瘤的靶向治疗开辟了基于机制的新范式。
目前，一项多中心、前瞻性、随机对照试验（NCT05179733）正在进行中，以进一步验证ZR2方案的疗效和安全性。对于正在寻找海外靶向药代购渠道、AI问诊服务或最新抗癌资讯的患者及家属，MedFind提供专业的药品代购（https://medfind.link/shop）、AI问诊（https://medfind.link/ai）以及药物信息、诊疗指南等抗癌资讯（https://medfind.link/info）服务，助力患者获取全球优质医疗资源。
参考文献
Pengpeng Xu, YUE ZHU, Zi-Yang Shi, Li Wang, Shu Cheng, Ying Qian, Yan Zhao, Yang He, Hongmei Yi, Binshen Ouyang, Xu-Feng Jiang, Biao Li, Qi Song, Rong-Ji Mu, Weili Zhao; A phase 2 study of zanubrutinib in combination with rituximab and lenalidomide in de novo diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2025; blood.2025028649. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2025028649
