癌症骨转移，尤其是乳腺癌、肺癌、前列腺癌和胃癌等常见恶性肿瘤的骨转移，因其治疗难度大、预后差，一直是临床上的巨大挑战。免疫治疗作为近年来癌症治疗的突破性进展，在骨转移病灶中的效果却往往不尽如人意。这背后的原因究竟是什么？近期，一项由南京大学魏嘉、李颜团队与康奈尔大学医学院Taha Merghoub团队合作发表在权威期刊《Cancer Cell》上的研究，为我们揭示了癌症骨转移难以治疗的深层机制，并指明了潜在的治疗新方向。
癌细胞如何“黑化”免疫细胞？
在此项突破性研究之前，已有多个团队对癌细胞与免疫细胞，特别是中性粒细胞的相互作用进行了深入探索。例如，荷兰癌症研究所的研究发现，乳腺癌不仅能促进造血干细胞生成大量中性粒细胞，还能诱导这些细胞向免疫抑制方向极化，从而为肿瘤创造有利的微环境。约翰斯·霍普金斯大学医学院和中科院/山东大学的研究也相继揭示，乳腺癌可以通过中性粒细胞胞外陷阱（NET）促进肿瘤血管阻塞、坏死，甚至远程激活中性粒细胞，从而加速肿瘤的转移，包括肝转移。
这些研究共同描绘了癌细胞如何巧妙地利用中性粒细胞来促进自身生长和转移的图景。而南京大学团队的最新发现，则进一步揭示了癌细胞在骨转移微环境中对中性粒细胞的“改造”策略。
DKK1：骨转移免疫抑制的关键推手
研究人员首次系统分析了未成熟中性粒细胞在骨转移微环境中的关键作用。他们发现，在乳腺癌小鼠模型的骨转移灶中，未成熟中性粒细胞的比例异常高，甚至超过了巨噬细胞。更重要的是，这些未成熟的中性粒细胞具有强大的免疫抑制能力，导致骨转移灶对免疫治疗不敏感。
那么，是什么因素导致了中性粒细胞的这种“黑化”呢？通过对乳腺癌细胞系分泌蛋白组的分析，研究团队锁定了关键蛋白——Dickkopf1（DKK1）。研究显示，DKK1在乳腺癌患者骨转移灶中的表达水平显著高于其他转移部位。此外，基于“癌细胞系百科全书”（CCLE）的数据集以及胃癌患者血清样本的分析均表明，DKK1的表达水平与肺癌、胃癌和乳腺癌细胞的骨转移潜能呈正相关，且高水平DKK1预示着更短的无骨转移生存期。
DKK1如何诱导中性粒细胞“变异”？
实验证实，癌细胞释放的DKK1确实能够驱动成熟中性粒细胞向未成熟状态转化。DKK1通过与中性粒细胞表面的CKAP4相互作用，激活细胞内的PI3K-AKT通路，进而改变中性粒细胞的表面标志物。同时，DKK1还会诱导p-STAT6表达增强，促进CHI3L3的高表达。这两种机制的叠加，最终形成了高表达CHI3L3的未成熟中性粒细胞，这些细胞对T细胞的增殖和抗肿瘤能力产生显著抑制。
更令人振奋的是，研究发现，只要阻断DKK1，就能促进中性粒细胞成熟，从而改善骨转移灶的免疫微环境，诱导肿瘤缩小，并显著增强多种骨转移小鼠模型对免疫治疗（特别是PD-1抑制剂）的反应。
未来展望：DKN-01抗体带来新希望
这项研究的临床意义重大。目前，一种针对DKK1的抗体药物DKN-01正处于临床测试阶段。初步数据显示，在DKK1高表达的胃癌患者中，DKN-01联合PD-1抑制剂和化疗的客观缓解率高达90%。这预示着DKK1抑制剂有望成为治疗癌症骨转移，特别是那些对现有免疫治疗不敏感的患者的有效新策略。
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