对于可切除的表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，围手术期治疗策略的优化一直是临床研究的焦点。近期，全球III期NeoADAURA试验的初步结果为这一领域带来了突破性进展，该研究证实了奥希替尼（Osimertinib）作为新辅助治疗（术前治疗）的显著疗效，无论是否联合化疗，都应被纳入此类患者的治疗考量。
研究背景与未满足的临床需求
纪念斯隆凯特琳癌症中心和威尔康奈尔医学院的Jamie E. Chaft博士指出，NeoADAURA研究填补了当前肺癌治疗中的一项空白。目前，针对适合新辅助治疗的肺癌患者，标准治疗通常是化疗联合免疫治疗。然而，对于EGFR驱动的肺癌患者，这种方法并不适用。有效的术前治疗能够帮助患者顺利完成手术，常伴随疾病分期的下调，并为后续的辅助治疗阶段奠定基础，而辅助治疗在ADAURA研究中已显示出总生存获益。
NeoADAURA研究设计概览
NeoADAURA试验纳入了完全可切除的II至IIIB期、EGFR突变、非鳞状非小细胞肺癌患者。患者按1:1:1的比例随机分配至以下新辅助治疗组：
- 奥希替尼（Osimertinib） 80 mg每日一次，至少9周，联合培美曲塞和顺铂或卡铂化疗3周期（n=121）；
- 奥希替尼（Osimertinib） 80 mg单独每日一次，至少9周（n=117）；
- 安慰剂每日一次，至少9周，联合培美曲塞和顺铂或卡铂化疗3周期（n=120）。
研究基线特征在各组间平衡良好，患者群体以女性为主，约25%的患者来自亚洲以外地区。EGFR突变类型（19号外显子缺失与L858R突变）和疾病分期（II期与III期）分布均匀。值得注意的是，各组中超过三分之一的患者在基线时存在N2期淋巴结转移。
关键疗效成果：病理缓解与淋巴结降期
研究的主要终点是主要病理缓解率（Major Pathologic Response, MPR），即切除标本中存活肿瘤细胞≤10%。结果显示，奥希替尼联合化疗组的MPR率为26%（优势比=19.8，P < .0001），奥希替尼单药组为25%（优势比=19.3，P < .0001），而安慰剂联合化疗组仅为2%（病理完全缓解率：0%）。Chaft博士形容对照组的MPR率“令人震惊”，并指出这挑战了传统上认为化疗是诱导治疗最佳选择的观念。
奥希替尼治疗方案的MPR获益在预设的亚组中保持一致，包括不同EGFR突变类型、疾病分期和术前循环肿瘤DNA状态的患者。此外，对于基线N2期淋巴结转移的患者，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的淋巴结降期率均达到53%，远高于安慰剂联合化疗组的21%。这表明奥希替尼显著增加了淋巴结缓解的几率。
关于事件发生率生存期（Event-Free Survival, EFS），尽管中期数据尚不成熟，但曲线已出现早期分离，主要归因于术前疾病进展导致无法进行确定性切除。与安慰剂联合化疗组相比，奥希替尼联合化疗组的风险比为0.50（P = .0382），奥希替尼单药组为0.73。这预示着奥希替尼有望为患者带来更长的无事件生存期。
安全性分析与专家观点
研究显示，新辅助治疗期间3级或更高级别的治疗相关不良事件发生率较低（奥希替尼联合化疗组：29%；奥希替尼单药组：4%；安慰剂联合化疗组：23%），多数归因于化疗。因不良事件导致治疗中断或严重不良事件的发生率也很低。常见不良事件与各药物单独或联合使用时的预期一致。值得注意的是，奥希替尼单药组报告了两例间质性肺病或肺炎，但均未影响最终手术切除。
荷兰马斯特里赫特大学医学中心的Lizza Hendriks博士作为特邀讨论者，对NeoADAURA试验提供了批判性视角。她肯定了奥希替尼在改善主要病理缓解率方面的作用，但也指出新辅助治疗在辅助奥希替尼治疗之上的额外获益仍有待明确。Hendriks博士还提出，研究设计中应考虑TP53突变状态，并质疑奥希替尼单药治疗是否足够，尤其考虑到此前单臂II期研究的结果并不理想。尽管如此，她承认奥希替尼，特别是联合化疗，在事件发生率生存期方面显示出改善趋势，但强调需要更长的随访数据来确认新辅助治疗的真实效果。
展望未来：靶向治疗与精准医疗
为了进一步改善EGFR突变非小细胞肺癌患者的预后，多项试验正在进行中，包括研究埃万妥单抗（Amivantamab-vmjw）、抗体偶联药物（ADCs）及其他新型疗法。专家们强调，真正的努力应集中在转化医学研究上，因为只有深入理解疾病的生物学机制，才能不断优化治疗方案。
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