为何癌症患者会不明原因地消瘦？
许多晚期癌症患者都会面临一个棘手的问题——癌性恶病质（Cancer Cachexia, CCx）。这是一种复杂的代谢综合征，表现为持续性的体重下降，尤其是骨骼肌和脂肪的流失，即使补充营养也难以逆转。癌性恶病质影响着高达50%-80%的晚期癌症患者，并且是导致约20%癌症相关死亡的直接原因。然而，长期以来，我们对它的发生机制了解甚少，也缺乏有效的治疗方法。
近日，一项发表在顶尖期刊Cell上的研究为我们揭开了谜底。一个国际研究团队发现，肝脏在癌性恶病质的发生中扮演了“幕后推手”的核心角色。这项研究不仅解释了癌症如何引发全身性的消耗，也为未来的诊断和治疗带来了新的希望。
图1：研究揭示，癌性恶病质会扰乱肝脏的生物钟，导致REV-ERBα蛋白水平下降，从而释放出多种“肝因子”。这些因子作用于肌肉和脂肪，引起组织分解和体重下降。
肝脏如何成为癌性恶病质的“元凶”？
研究人员利用结肠癌、胰腺癌等多种癌症模型，通过先进的基因组学技术（如RNA-seq和ATAC-seq）深入分析了恶病质状态下肝细胞的变化。他们发现，在出现恶病质的小鼠体内，肝细胞的基因表达发生了大规模的重塑。
一个关键的发现是，一种名为REV-ERBα（又称NR1D1）的“生物钟”相关蛋白在肝细胞中显著减少。这种蛋白正常情况下负责维持肝脏代谢的稳定节律。当它缺失时，肝脏就像失去了指挥官，开始大量生产并分泌一系列被称为“肝因子”（Hepatokines）的蛋白质，这些蛋白质正是导致身体消耗的直接“武器”。
三种关键“肝因子”：诊断与治疗的新线索
在众多肝因子中，研究团队锁定了三种与恶病质关系最为密切的蛋白质，它们成为了潜在的诊断标志物和治疗靶点：
- IGFBP1（胰岛素样生长因子结合蛋白1）：这种蛋白会抑制促进肌肉生长的信号，从而加剧肌肉萎缩。
- LBP（脂多糖结合蛋白）：与全身炎症反应密切相关，可能放大肿瘤带来的负面影响。
- ITIp（α-胰蛋白酶抑制因子p链）：可能破坏组织结构并影响免疫功能。
实验证明，这些肝因子可以直接作用于心脏、肌肉和脂肪细胞，诱导细胞萎缩和脂肪分解。更重要的是，当研究人员在小鼠模型中降低这些肝因子的水平时，恶病质的症状（如体重下降和肌肉萎缩）得到了明显缓解。
从实验室到临床：新靶点REV-ERBα的治疗潜力
既然REV-ERBα的减少是问题的源头，那么恢复它的功能是否能逆转病情呢？研究团队通过技术手段，在患有结肠癌的小鼠肝脏中特异性地提高了REV-ERBα的表达水平。结果令人振奋：
- 小鼠的体重下降、肌肉萎缩和脂肪消耗等恶病质症状得到了显著改善。
- 心脏功能也得到了保护，与肌肉降解相关的通路被有效抑制。
- 最关键的是，这一干预措施并不影响肿瘤本身的大小，也未改变关键的全身炎症因子水平，说明靶向REV-ERBα可能是一种安全、精准的治疗策略，专门针对恶病质的代谢紊乱。
对癌症患者的重大意义：未来诊断与治疗的展望
这项研究最重要的价值在于其临床转化潜力。研究团队在包括消化道癌、胰腺癌和肺癌在内的真实世界患者队列中进行了验证。结果发现，与体重稳定的癌症患者相比，恶病质患者血液中IGFBP1、LBP和ITIp这三种肝因子的水平显著升高，并且其水平与体重下降的严重程度密切相关。
图2：临床数据显示，恶病质患者（Cachectic）血浆中的LBP、ITIp和IGFBP1水平显著高于体重稳定的癌症患者（Weight-stable）和健康对照（Healthy），且与体重下降幅度正相关。
这些发现为对抗癌性恶病质提供了全新的思路：
- 开发血液检测标志物：未来，医生或许可以通过检测血液中这三种肝因子的水平，来早期诊断甚至预测癌性恶病质的风险，从而提前干预。
- 研发新型靶向药物：针对REV-ERBα的激动剂，或直接中和IGFBP1等有害肝因子的抗体药物，有望成为治疗恶病质的全新疗法。
- 改善治疗耐受性：通过纠正恶病质状态，可以改善患者的整体健康，从而提高他们对化疗、靶向治疗或免疫治疗的耐受性，最终获得更好的生存效益。
总而言之，这项研究将我们的目光从传统的肌肉消耗引向了肝脏这个代谢中枢，为理解和攻克癌性恶病质这一“沉默杀手”开辟了全新的道路。如果您对自己的症状或最新的治疗资讯感到困惑，希望获得更多个性化分析，可以考虑使用MedFind的AI问诊服务，它能为您提供专业的解读和建议。
