结直肠癌治疗新方向：中药活性成分山梗菜碱展现潜力
结直肠癌（CRC）是全球范围内高发且致命的恶性肿瘤之一，其治疗方法的探索一直是医学研究的重中之重。近年来，从传统中药中寻找抗癌活性成分成为新的研究热点。中药半边莲因其清热解毒的功效，在临床上常被用于辅助治疗多种癌症。近期，一项由南京中医药大学团队发表的研究，深入揭示了其核心活性成分——山梗菜碱（Lobeline）在对抗结直肠癌方面的显著效果和全新作用机制，为患者带来了新的希望。
图1 研究论文示意图
山梗菜碱如何有效抑制结直肠癌肿瘤生长？
研究首先在小鼠模型中验证了山梗菜碱的抗肿瘤活性。结果显示，山梗菜碱能够显著抑制肿瘤的生长，有效减小肿瘤的体积和重量，并且这种抑制效果随着药物剂量的增加而增强。通过对肿瘤组织的病理学分析发现，经山梗菜碱治疗后，反映细胞增殖活性的PCNA蛋白水平显著下降，这表明癌细胞的增殖能力受到了有效遏制。这一发现在多种结直肠癌模型（包括人源类器官模型）中都得到了一致的验证。
图2 山梗菜碱在小鼠及类器官模型中均能减轻肿瘤负荷
重塑肿瘤微环境：山梗菜碱增强抗癌免疫力
肿瘤的生长不仅取决于癌细胞自身，还与周围的“土壤”——肿瘤微环境（TME）密切相关。研究人员利用先进的单细胞测序技术，分析了山梗菜碱对肿瘤微环境的影响。他们发现，山梗菜碱能够重塑免疫细胞的构成：
- 增加“友军”： 促进了CD8+ T细胞、M1型巨噬细胞等具有抗肿瘤活性的免疫细胞的比例。
- 减少“叛徒”： 抑制了帮助肿瘤生长的M2型巨噬细胞的比例。
这一转变意味着山梗菜碱能将“冷”肿瘤（免疫抑制性）转化为“热”肿瘤（免疫活性），从而激发机体自身的免疫系统来攻击癌细胞。
图3 单细胞测序分析揭示山梗菜碱对肿瘤微环境的调节作用
揭秘核心机制：从SLURP1到直接靶点MAPK14
为了探究山梗菜碱发挥作用的具体路径，研究团队进行了深入的分子机制探索。
关键信使：SLURP1蛋白
研究发现，山梗菜碱能够显著上调肿瘤组织中一种名为SLURP1的蛋白水平。更关键的是，当研究人员敲除掉SLURP1基因后，山梗菜碱的抗肿瘤效果几乎完全消失。这证明，SLURP1是山梗菜碱发挥抗癌作用不可或缺的一环。
图4 山梗菜碱促进关键蛋白SLURP1的表达
图5 SLURP1参与山梗菜碱对巨噬细胞的调节过程
锁定直接靶点：MAPK14蛋白
那么，山梗菜碱又是如何调控SLURP1的呢？通过一系列精密的实验，研究者最终确定了山梗菜碱在细胞内的直接结合靶点——MAPK14蛋白。研究揭示了这样一个精巧的调控通路：
- 在正常情况下，MAPK14会与p53蛋白结合，共同抑制SLURP1的表达。
- 山梗菜碱（Lobeline）能够直接与MAPK14结合，阻止其进入细胞核。
- 这解除了MAPK14/p53对SLURP1的抑制，从而促进SLURP1的大量分泌，最终调节巨噬细胞极化，增强抗肿瘤免疫。
图6 实验证实MAPK14是山梗菜碱的直接作用靶点
图7 MAPK14通过p53蛋白抑制SLURP1的表达机制
强强联合：山梗菜碱与PD-1抑制剂协同增效
鉴于山梗菜碱能够激活抗肿瘤免疫反应，研究团队进一步探索了其与当前主流的免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）联合使用的效果。结果令人振奋：山梗菜碱与抗PD-1抗体的联合治疗方案，展现出比单一用药更强大的抗肿瘤效果。联合用药组的小鼠肿瘤体积显著缩小，肿瘤内的细胞毒性T细胞（负责杀伤癌细胞）数量增加，而抑制免疫的调节性T细胞（Tregs）则减少。这表明，山梗菜碱有望成为PD-1抑制剂的“最佳拍档”，共同为结直肠癌患者带来更优的治疗选择。
图8 联合治疗方案展现出更强的抗肿瘤协同效应
研究总结与展望
总而言之，这项研究系统地阐明了中药活性成分山梗菜碱在结直肠癌治疗中的全新作用机制。它通过靶向MAPK14/p53/SLURP1信号通路，巧妙地将免疫抑制性的肿瘤微环境改造为免疫活性状态，从而抑制肿瘤生长。更重要的是，其与PD-1抑制剂的协同增效作用，为开发更有效的结直肠癌免疫联合治疗策略提供了坚实的科学依据和极具前景的新方向。
