对于复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者，尤其是伴有骨髓外病变（EMD）的患者，传统治疗手段往往效果有限，预后较差。然而，一项发表在《血液学与肿瘤学杂志》（Journal of Hematology & Oncology）上的最新临床研究，为这一高风险群体带来了令人振奋的突破。该研究首次揭示了BCMA/GPRC5D双靶点CAR T细胞疗法在治疗此类患者中的卓越疗效与安全性，预示着多发性骨髓瘤治疗领域的新篇章。
突破性进展：双靶点CAR T疗法带来新希望
这项由姚浩、范方毅等专家团队领导的I期临床试验，针对复发难治性多发性骨髓瘤伴骨髓外病变患者，采用了创新的BCMA与GPRC5D双靶点设计。研究结果令人瞩目：
- 所有接受治疗的患者均达到100%的临床缓解率，其中44.4%的患者实现完全缓解。
- 治疗安全性良好，大多数患者仅出现轻中度（1-2级）细胞因子释放综合征，未发生重度神经毒性。
- 随访数据显示，12个月总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）分别达到60%和63%，且中位生存时间尚未达到，提示该疗法具有持久的治疗效果潜力。
多发性骨髓瘤伴骨髓外病变：治疗挑战与创新策略
多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性肿瘤，其复发难治性形式，特别是合并骨髓外病变时，对常规治疗如蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物及抗CD38单抗的耐受性更强，患者生存期显著缩短。尽管基于B细胞成熟抗原（BCMA）的单靶点CAR T细胞疗法已取得进展，但肿瘤抗原下调、异质性及抗原逃逸等问题仍是其临床应用的挑战。
为克服这些难题，研究者将G蛋白偶联受体GPRC5D作为第二靶点。GPRC5D在多发性骨髓瘤细胞上高表达，而在正常组织中表达较低，使其成为理想的靶点。BCMA/GPRC5D双靶点CAR T细胞旨在同时靶向两种抗原，从而提高肿瘤清除效率，减少抗原逃逸，并提升治疗的持久性和广谱性。这项研究首次在伴有骨髓外病变的复发难治性多发性骨髓瘤患者中验证了这一创新策略的临床效果。
研究方法概览：BCMA/GPRC5D CAR T细胞治疗方案
这项单中心、单臂、I期临床试验共纳入12例复发难治性多发性骨髓瘤伴骨髓外病变患者。患者在细胞采集后，根据肿瘤负荷情况接受桥接治疗（如局部放疗或Elranatamab）。随后，患者接受含氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴清除方案，并输注BCMA/GPRC5D双靶点CAR T细胞。研究主要评估了治疗的安全性和临床反应率，并监测了CAR T细胞的扩增动力学、残留病变（MRD）及生存情况。
核心发现：卓越的临床缓解率与安全性
患者基线特点
在9例完成CAR T细胞输注并纳入有效分析的患者中，中位年龄64岁，多数患者（77.8%）处于R-ISS III期，且88.9%的患者既往接受过≥3条治疗方案，所有患者均伴有骨髓外病变，显示出这是一组预后极差的难治性群体。
临床反应情况
所有9例患者均观察到临床响应（总缓解率ORR=100%）。具体而言：
- 完全缓解（CR）：4例（44.4%）
- 非常好部分缓解（VGPR）：2例（22.2%）
- 部分缓解（PR）：3例（33.3%）
值得注意的是，骨髓外病变也显示出良好反应，其中4例完全消退，5例部分缩小，这对于传统治疗难以奏效的骨髓外病变而言，是极大的突破。
图：临床反应率及患者个体反应
CAR T细胞动力学与长期疗效潜力
研究显示，CAR T细胞在外周血中快速扩增，峰值通常在输注后10-14天达到。部分患者的CAR T细胞检测时间甚至超过400天，这与更深且持久的临床反应密切相关，预示着该疗法可能带来长期的疾病控制。
不良反应：安全可控的治疗体验
尽管大多数患者经历了不同程度的血液学毒性（如贫血、白细胞减少和血小板减少），但这些不良事件均在可控范围内。细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为66.7%，均为1-2级（轻中度），未发生任何严重神经毒性（ICANS）。这表明BCMA/GPRC5D双靶点CAR T细胞疗法具有良好的安全性。
临床意义与未来展望：为患者开启新篇章
这项研究首次证实了BCMA/GPRC5D双特异性CAR T细胞在难治复发多发性骨髓瘤伴骨髓外病变患者中的巨大潜力，不仅实现了极高的缓解率，更在安全性方面表现出色。它成功克服了单一靶点治疗中常见的抗原逃逸问题，显著改善了骨髓外病变的治疗反应，填补了传统治疗手段的空白。
尽管这是一项I期早期研究，样本量有限且未设对照组，但其初步结果已为多发性骨髓瘤的免疫治疗指明了新的方向。未来，更大规模、多中心的随机对照试验将进一步验证其疗效的持久性与安全性。同时，结合生物标志物与免疫监测，优化治疗方案，将有望提升治疗的个体化水平，最终改善患者的长期生存和生活质量。
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