面对晚期乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌（TNBC）和HR+/HER2−乳腺癌等难治亚型，患者往往面临治疗选择有限、预后不佳的困境。然而，随着医学科技的飞速发展，新型靶向药物不断涌现，为这些患者带来了新的希望。其中，抗体偶联药物（ADC）作为一种精准打击肿瘤的创新疗法，正日益受到关注。本文将深入解析一种备受瞩目的新型抗TROP2 ADC药物——Sacituzumab tirumotecan (Sac-TMT)，其首次人体临床试验数据已公布，在晚期乳腺癌治疗中展现出令人鼓舞的疗效与可控的安全性。
新型抗TROP2 ADC：Sacituzumab tirumotecan (Sac-TMT) 简介
Sacituzumab tirumotecan（简称Sac-TMT，研发代号MK-2870/SKB264）是一种创新的抗体偶联药物，其设计理念是利用抗体精准识别并结合癌细胞表面高表达的TROP2蛋白，随后将强效的细胞毒性药物（拓扑异构酶I抑制剂KL610023）精准递送至肿瘤内部，从而最大限度地杀伤癌细胞，同时减少对正常组织的损伤。TROP2蛋白在多种癌症中高表达，并与肿瘤的增殖、侵袭及不良预后密切相关，使其成为理想的靶向治疗靶点。
值得一提的是，Sac-TMT与此前已获批的抗TROP2 ADC药物Sacituzumab govitecan有所不同，它采用了独特的拓扑异构酶I抑制剂和更稳定的连接子技术，旨在进一步提升药物的稳定性和抗肿瘤效能，并优化其安全性特征。这项首次人体试验（MK-2870-001）的I/II期临床研究，正是为了系统评估Sac-TMT在难治性实体瘤及乳腺癌患者中的安全性和疗效。
临床试验设计：探索最佳剂量与疗效
这项I/II期临床研究分为两个阶段：
- I期剂量递增阶段： 旨在确定Sac-TMT的最大耐受剂量（MTD）和推荐的扩展剂量（RDE）。研究纳入了来自中国及美国不可手术切除或转移性实体瘤患者，通过静脉滴注每两周给药一次，剂量范围从2 mg/kg至12 mg/kg。
- II期剂量扩展阶段： 基于I期确定的RDE（4 mg/kg和5 mg/kg），进一步评估Sac-TMT在中国的三阴性乳腺癌（TNBC）和HR+/HER2−乳腺癌患者中的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。
研究的主要终点是I期MTD和RDE的确定，以及II期的ORR（依据RECIST v1.1标准）。副作用通过CTCAE 5.0分级评估。
临床患者特征表（Ⅰ期，n=30）
| 剂量组 (mg/kg) | 2 | 4 | 5 | 5.5 | 6 | 总计 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 患者数 | 4 | 7 | 7 | 5 | 7 | 30 |
| 中位年龄（岁） | 44 | 66 | 48 | 66 | 62 | 56 |
| 性别（女） | 4 (100%) | 5 (71%) | 7 (100%) | 5 (100%) | 5 (71%) | 26 (87%) |
| 既往治疗失败 | 多种实体瘤以乳腺癌为主，包括TNBC、HR+/HER2−乳腺癌、卵巢癌、肺癌等 |
治疗安全及耐受性（Ⅰ期）
总计93%的患者出现了至少1项药物相关不良事件（TRAEs），57%达到3级及以上，未见5级不良事件。最常见不良事件为恶心（63%）、脱发（57%）及贫血（50%）。剂量限制性毒性（DLT）主要为3级口腔炎、皮疹和荨麻疹，6 mg/kg组DLT发生率为29%，故最大耐受剂量确定为5.5 mg/kg。4 mg/kg和5 mg/kg剂量安全性良好，成为Ⅱ期剂量推荐。
临床患者特征表（Ⅱ期扩展部分）
| 队列与剂量 | TNBC 4 mg/kg | TNBC 5 mg/kg | TNBC总计 | HR+/HER2− 5 mg/kg |
|---|---|---|---|---|
| 患者数 | 23 | 36 | 59 | 41 |
| 中位年龄 | 48 | 49 | 49 | 50 |
| ECOG 0 | 13% | 33% | 25% | 39% |
| 既往治疗≥5 | 43% | 36% | 39% | 76% |
Sac-TMT的显著疗效：晚期乳腺癌患者的新希望
在II期临床试验中，Sac-TMT在既往接受多线标准治疗失败的晚期乳腺癌患者中展现出令人振奋的抗肿瘤活性：
临床疗效（Ⅱ期）
| 疗效指标 | TNBC 4 mg/kg | TNBC 5 mg/kg | TNBC总计 | HR+/HER2− 5 mg/kg |
|---|---|---|---|---|
| ORR (%) | 34.8 (16.4–57.3) | 38.9 (23.1–56.5) | 37.3 (25.0–50.9) | 31.7 (18.1–48.1) |
| 完全缓解（CR）(n) | 0 | 2 | 2 | 0 |
| 部分缓解（PR）(n) | 8 | 12 | 20 | 13 |
| 稳定疾病（SD）(n) | 8 | 15 | 23 | 21 |
| 无进展生存期中位数(月) | 5.8 | 5.5 | 5.7 | 8.0 |
| 总生存期中位数(月) | 12.1 | 17.1 | 15.7 | 13.9 |
| 反应持续时间中位数(月) | 11.5 | 11.5 | 11.5 | 9.5 |
图：肿瘤响应时间线与治疗反应
图：响应性肿瘤病灶变化瀑布图
图：总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）Kaplan–Meier曲线
这些数据充分证明了Sac-TMT在治疗难治性晚期乳腺癌方面的巨大潜力，为患者提供了新的有效治疗选择。
安全性分析：副作用可控，患者耐受性良好
治疗安全性分析（Ⅱ期）
Sac-TMT的安全性表现良好，副作用可控。在I期研究中，总计93%的患者出现了至少1项药物相关不良事件（TRAEs），其中57%达到3级及以上，但未发生5级不良事件。最常见的不良事件包括恶心（63%）、脱发（57%）和贫血（50%）。剂量限制性毒性（DLT）主要为3级口腔炎、皮疹和荨麻疹，最终确定最大耐受剂量为5.5 mg/kg，而4 mg/kg和5 mg/kg被推荐为II期剂量。
在II期扩展队列中，三阴性乳腺癌患者组中，所有患者均出现TRAEs，3级及以上发生率在4 mg/kg与5 mg/kg组分别为52%和67%。主要不良事件包括贫血（74%与89%）、白细胞减少（74%与78%）和中性粒细胞减少（61%与72%）。HR+/HER2−乳腺癌患者组的不良事件类似，3级及以上发生率为54%，导致治疗中断的主要原因为血液学毒性。总体而言，Sac-TMT的安全性特征与同类ADC药物相似，且在推荐剂量下表现出良好的耐受性。
研究意义与未来展望
这项首次人体临床试验的成功，不仅首次公布了Sacituzumab tirumotecan的临床前瞻性数据，更证实了其在标准疗法进展后的三阴性乳腺癌及HR+/HER2−乳腺癌患者中卓越的抗肿瘤活性和可控的安全性。4 mg/kg和5 mg/kg这两个推荐剂量，为未来的临床应用提供了宝贵的依据。
Sac-TMT的独特之处在于其采用了不同于Sacituzumab govitecan的拓扑异构酶I抑制剂和更稳定的连接子，这可能赋予了它独特的安全性特征，并为肿瘤治疗领域开辟了一个全新的药物平台。这项研究的积极结果，无疑将为后续更大规模的III期临床试验铺平道路，并有望加速Sac-TMT的上市进程，使其成为晚期乳腺癌患者重要的靶向药选择。
尽管本研究为单臂、样本量有限的早期临床研究，缺乏对照组，且II期扩展队列患者均来自中国，可能存在一定的区域及人种限制，但其所展现出的巨大潜力不容忽视。未来，针对生物标志物的深入探索以及更大样本的多中心研究将进一步完善我们对Sac-TMT的认知。
原文出处
Ouyang Q, Rodon J, Liang Y, et al. Results of a phase 1/2 study of sacituzumab tirumotecan in patients with unresectable locally advanced or metastatic solid tumors refractory to standard therapies. J Hematol Oncol. 2025;18:61. https://doi.org/10.1186/s13045-025-01705-2
