肝细胞癌（HCC）作为全球范围内导致癌症相关死亡的第三大元凶，占据了原发性肝癌的绝大部分。随着医学科技的飞速发展和临床实践的深入，HCC的治疗策略正经历着显著变革。美国肝病学会（AASLD）于2025年2月在线发布了《关键更新：美国肝病学会关于肝细胞癌的预防、诊断和治疗实践指导》，旨在为临床提供最新的参考依据。本文将深入解读这份重要的肝细胞癌诊疗指南更新，特别是其对辅助治疗策略的调整，并探讨患者如何获取所需的海外靶向药。
IMbrave050研究：肝细胞癌辅助治疗的关键转折
IMbrave050研究是一项在全球多中心开展的Ⅲ期临床试验，由中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授与新加坡国家癌症中心Pierce Chow教授共同主导。这项研究首次在HCC辅助治疗领域取得了阳性结果，其成果于2023年10月在《柳叶刀》杂志在线发表，引起了广泛关注。
该研究旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）作为切除/局部消融术后高复发风险HCC患者辅助治疗的疗效与可行性。初期分析显示，“T+A”治疗组的无复发生存期（RFS）相较于主动监测组有显著且临床意义的改善（HR=0.72，95%CI：0.56～0.93，P=0.012），疾病复发风险显著下降28%。这一结果为免疫治疗作为HCC术后高复发人群的辅助治疗策略提供了高质量的循证医学证据，并促使2023年AASLD指南推荐使用免疫检查点抑制剂为基础的辅助治疗。
然而，2024年欧洲内科肿瘤学会年会更新的RFS最终分析结果却显示，“T+A”方案最初带来的RFS获益并未持续。在中位随访35.1个月后，RFS获益出现降低，最终两组的RFS基本趋于一致（HR=0.90，95%CI：0.72～1.12）。这意味着，尽管为期一年的辅助治疗可能延迟了部分患者的复发，但并未减少总体复发数量。此外，总生存期（OS）的期中分析结果也未显示出改善趋势（HR=1.26，95%CI：0.85～1.87，P=0.250）。
基于这些最新数据，AASLD重新审视了切除/局部消融术后高复发风险HCC患者的辅助治疗策略，并对现有实践指导进行了调整，以期为医务工作者提供更准确的建议。
2025 AASLD肝细胞癌诊疗指南更新要点
本次实践指导更新主要调整了HCC辅助治疗相关的文本内容、指南推荐以及辅助治疗期间或之后出现HCC复发患者的管理流程图。
调整后的文本内容强调，目前尚无有效的新辅助治疗方案能降低HCC患者手术切除后的复发风险。针对HCV相关的HCC，抗病毒疗法已被证实不会增加HCC复发风险，反而能提高生存率。对于可切除的大肝癌患者，术前经导管动脉化疗栓塞术（TACE）并不能提高RFS，反而可能增加肿瘤进展风险，导致手术无法进行。现有数据不支持对接受手术切除的HCC患者使用新辅助疗法。
指南特别指出，尽管IMbrave050试验最初显示了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的积极结果，但后续的长期随访数据未能持续其RFS获益。因此，AASLD对辅助治疗的推荐进行了重大调整：
- AASLD建议接受肝切除术/局部消融术的患者不使用辅助和新辅助治疗（1级，强烈推荐）。
对于R0切除术后复发或局部消融后完全缓解的患者，其最佳管理应遵循本指南更新中所述不同阶段的循证管理标准。符合米兰标准的术后复发患者可考虑挽救性肝移植。米兰标准以外的局部复发患者可接受肝脏定向治疗，而对于成功降期的患者可考虑肝移植。对于有血管侵犯、肝外转移或不适合TACE治疗的患者，应考虑进行全身治疗。
图1 根治性的手术切除或局部消融治疗后HCC复发患者的管理流程
肝细胞癌辅助治疗的挑战与展望
肿瘤复发转移是影响HCC患者术后长期生存的主要原因。辅助治疗旨在降低复发风险并延长患者总生存期，但目前尚无公认有效的术后辅助治疗方案。全球范围内，多项探索HCC辅助治疗方案的Ⅲ期临床试验正在进行中，包括帕博利珠单抗（KEYNOTE-937）、纳武利尤单抗（CheckMate-9DX）、度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗（EMERALD-2）以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等。此外，探索阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或仑伐替尼联合帕博利珠单抗等联合方案的Ⅱ期研究也陆续开展。
IMbrave050研究的最终结果提醒我们，在早期期中分析时停止试验的情况下，非比例风险问题需要进行全面分析。这也引申出更深层次的问题：预防早期肿瘤复发与晚期肿瘤复发哪个更重要？辅助治疗方案是否会对肿瘤晚期复发造成影响？未来，精准筛选辅助治疗的获益人群将是研究的重点。
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