在癌症治疗的漫长旅程中，早期、精准的诊断是决定治疗效果和患者预后的关键。对于乳腺癌患者而言，如何在术前获得明确的病理诊断，避免不必要的二次手术，一直是临床医生和患者共同关注的焦点。本文将深入探讨早期乳腺癌诊断中的一项重要技术——术中快速冰冻切片病理学检查，分析其延迟诊断率，并介绍如何通过预测模型提升诊断效率，为患者提供更优化的诊疗路径。
乳腺癌诊断的挑战与冰冻切片的应用
目前，空芯针穿刺活检（CNB）是术前确诊早期乳腺癌的主要方法，其准确率可达92.4%。然而，由于取材量有限，CNB仍存在约7.6%的低估率，即可能未能完全捕捉到肿瘤的真实性质。当CNB结果未能明确诊断为恶性时，临床医生通常会选择切除组织进行病理学检查以获取最终诊断。为了尽可能减少患者接受二次手术的风险，术中快速冰冻切片病理学检查被广泛应用，尤其是在国内。
尽管冰冻切片对浸润性乳腺癌的术中确诊率较高，但对于某些特殊类型的病变，如分叶状肿瘤、梭形细胞病变、硬化性病变、乳头状病变甚至原位癌，其确诊率可能偏低，导致较高的延迟诊断率（DDR）。因此，深入研究冰冻切片在CNB未能明确诊断的乳腺癌中的诊断效能，并探索提升其准确性的方法，具有重要的临床价值。
研究方法与患者特征
本研究是一项回顾性队列研究，分析了2006年5月1日至2019年12月31日期间，在复旦大学附属肿瘤医院接受手术治疗的876例乳腺肿瘤患者的临床资料。这些患者均符合严格的纳入标准，包括CNB提示导管上皮非典型增生、接受乳腺肿物切除或乳房切除术、未接受新辅助化疗且无远处转移，同时排除了CNB已明确诊断或术后最终病理非乳腺癌的病例。
研究结果显示，对于CNB未能明确诊断的乳腺癌病例，术中快速冰冻切片病理学检查的诊断率为67.7%，而延迟诊断率为32.3%。研究团队收集了患者的年龄、肿块是否可触及、乳头溢血情况、超声回声密度、超声最大径、超声是否见密集点状强回声、超声BI-RADS类别、乳房X线是否有簇状微钙化、乳房X线BI-RADS类别、空芯针活检的非典型增生上皮是否含乳头状病变及是否含硬化性腺病等11个临床相关变量，以全面评估影响诊断的因素。
影响冰冻切片诊断准确性的关键因素
通过单因素和多因素Logistic回归分析，本研究识别出影响术中快速冰冻切片病理学检查延迟诊断的关键独立因素：
- 增加延迟诊断风险的因素：空芯针活检标本中伴有非典型增生的乳头状病变（OR=4.251，95% CI: 2.804~6.492，P＜0.001）
- 空芯针活检标本中伴有非典型增生的硬化性腺病（OR=3.727，95% CI: 1.897~7.376，P＜0.001）
- 有助于提高术中诊断率的因素：乳房X线摄影见簇状微钙化（OR=0.345，95% CI: 0.216~0.543，P＜0.001）
- 超声诊断结果依据BI-RADS分类为4C~5类（OR=0.250，95% CI: 0.081~0.777，P=0.016）
值得注意的是，超声见密集点状强回声也呈现出与延迟诊断负相关的趋势（OR=0.595，95% CI: 0.335~1.044，P=0.073）。这些发现为临床医生在术中冰冻切片诊断时提供了重要的参考依据。
乳腺癌延迟诊断预测模型的构建与验证
在多因素Logistic回归分析的基础上，研究团队构建了一个预测乳腺癌延迟诊断率的诺模图（Nomogram）。该模型综合考虑了超声BI-RADS类别、超声是否见密集点状强回声、乳房X线是否见簇状微钙化、空芯针活检是否含有乳头状病变以及是否含有硬化性腺病等因素。诺模图的总分值越高，预示着术中快速冰冻切片病理学检查的延迟诊断率越高。
图2 预测术中快速冰冻切片病理学检查延迟诊断率的诺模图
Fig. 2 Nomogram for predicting the delayed diagnosis rate of pathological diagnosis by frozen p in surgery
US: Ultrosonography diagnosis.
通过自举法进行的内部验证显示，该预测模型在训练集中的AUC为0.794，在独立验证集中也达到了0.800的良好预测准确性，表明该诺模图模型具有独立且可靠的预测效能。校准曲线也证实了预测DDR与实际DDR之间的高度一致性（P=1.000）。
图3 预测模型的ROC曲线
Fig. 3 ROC curve of the prediction model
A: Training set with an AUC of 0.794 (95% CI: 0.756 to 0.831); B: Validation set with an AUC of 0.800 (95% CI: 0.736-0.865).
图4 校准曲线
Fig. 4 Calibration curve
A: Training set; B: Validation set. The horizontal axis represented the predicted DDR of the Nomogram, and the vertical axis represented the actual DDR (P=1.000).
研究意义与临床启示
本研究的发现对乳腺癌的临床诊疗具有重要指导意义。当诺模图总评分超过220时，术中快速冰冻切片病理学检查的DDR可能大于70%；若总评分超过288，DDR甚至高达87.5%。对于这类高风险患者，可以考虑免除术中快速冰冻切片病理学检查，从而避免不必要的病理科工作负担和外科医生的等待时间，提高手术效率。
相反，如果总评分低于76，术中快速冰冻切片病理学检查的确诊率接近90%，这有助于避免患者接受二次手术，显著提升患者体验和治疗效果。这充分强调了在乳腺癌诊断过程中，对患者进行有效评估和筛选的重要性。
研究还深入探讨了特定病理特征对诊断的影响：
- 乳头状病变： 本研究证实乳头状癌的DDR较高，这与既往研究一致。乳头状癌形态复杂多样，在不同区域可能存在形态学差异，且在CNB中常被诊断为乳头状病变或非典型病变，需要更充分的组织取材和石蜡切片结合免疫组化才能明确诊断。
- 硬化性腺病： 伴有上皮非典型增生的硬化性腺病也被确定为导致冰冻切片延迟诊断的独立因素。这类病变在影像学和显微镜下易与浸润性癌混淆，尤其当其伴有癌变时，诊断难度更大。病理医生通常倾向于通过术后石蜡包埋组织切片结合免疫组织化学检测来做出最终判断。
- 簇状微钙化： 值得注意的是，本研究发现乳房X线下伴有簇状微钙化的病灶，其术中快速冰冻切片病理学检查的术中确诊率更高，这似乎与部分既往研究相悖。研究解释称，这可能是因为本研究纳入的患者均已接受CNB，排除了大多数易诊断的浸润性癌，使得导管原位癌的比例升高，且在微钙化组和无微钙化组中，导管原位癌的比例接近，从而避免了因非浸润性癌比例不均造成的偏倚。
局限性与未来展望
尽管本研究取得了重要成果，但也存在一定的局限性。首先，这是一项单中心回顾性研究，可能存在一定的偏倚。其次，乳腺磁共振成像（MRI）这一重要的术前评估指标未被纳入分析。此外，本研究未包含接受真空辅助活检的患者，这主要是考虑到其在国内基层医院的应用普及度。
综上所述，对于CNB未能明确诊断的早期乳腺癌，术中快速冰冻切片病理学检查仍存在一定的延迟诊断风险。因此，建议临床医生有所选择地进行冰冻切片检查。空芯针活检组织中含有伴有非典型增生的乳头状病变或硬化性腺病的肿瘤更易延迟诊断，而乳房X线摄影见簇状微钙化、超声见密集点状强回声和超声BI-RADS 4C~5类均有助于提高术中确诊率。利用本研究构建的诺模图模型进行预测，可以更准确地判断术中快速冰冻切片病理学检查的延迟诊断率，从而提升外科医师和病理医师的工作效率。未来，仍需更多前瞻性临床研究来进一步验证本研究的结论，以期为乳腺癌的精准诊断和个性化治疗提供更坚实的科学依据。
