引言
癌症，这一复杂疾病，其细胞不仅以失控增殖著称，更被视为精明的“代谢大师”。它们贪婪地掠夺营养，其中脂质（脂肪）是其重要的“战略物资”。然而，脂质积累也伴随着风险——一种名为铁死亡（ferroptosis）的细胞程序性死亡。那么，癌细胞如何巧妙地利用脂质，既获取能量又规避死亡威胁呢？近期，《自然》（Nature）杂志发表了一项突破性研究，揭示了癌细胞利用“糖衣炮弹”高效“走私”脂蛋白，从中获取关键的维生素E，从而构建起坚固的“防锈铁壁”，抵抗铁死亡侵袭的全新生存策略。这项发现不仅刷新了我们对肿瘤代谢的认知，更可能为癌症治疗开辟新的道路，为癌症患者带来新的希望。
深海险境与救生圈——铁死亡与脂蛋白的意外关联
要深入理解这项研究，首先需了解铁死亡。想象细胞内的脂质如同满载货物的船只，正常运转。但当铁离子过量或抗氧化系统失衡时，这些脂质便会发生剧烈的“生锈”反应——即脂质过氧化，最终导致细胞膜破坏，细胞崩溃死亡。铁死亡被认为是清除异常细胞、抑制肿瘤生长的天然屏障。然而，狡猾的癌细胞总能找到逃避死亡的途径。研究人员大胆推测：癌细胞从外界摄取的血液循环中的“外卖”脂质——脂蛋白（lipoproteins），是否扮演了某种特殊的保护角色？
为验证此猜想，研究人员对HeLa宫颈癌细胞进行了巧妙的CRISPR基因编辑筛选。他们发现，在缺乏脂蛋白的培养环境中，GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）基因对癌细胞生存的重要性急剧飙升。GPX4是细胞内抵抗铁死亡的“总司令”，负责修复“生锈”脂质。当脂蛋白供应中断时，细胞对GPX4的依赖达到顶峰，强烈暗示：脂蛋白正在分担甚至替代GPX4的工作，为癌细胞提供抗铁死亡保护！
为进一步证实，研究人员敲除了包括B16黑色素瘤、HeLa宫颈癌、A-498肾癌和786-O肾癌在内的多种癌细胞中的GPX4基因。正如预期，这些“卸甲”后的癌细胞无法存活。然而，当培养基中加入低密度脂蛋白（LDL）或高密度脂蛋白（HDL）时，这些本该死亡的癌细胞竟“起死回生”，恢复增殖。特别是在GPX4被敲除的HeLa细胞中，HDL的保护效果显著，几乎达到铁死亡抑制剂Fer-1的救援水平。这一系列实验强有力地证明：血液中的脂蛋白是癌细胞抵抗铁死亡的强大“救生圈”，这一发现颠覆了传统认知，并引出了更深层次的问题。
揭秘“救生圈”核心：维生素E的抗氧化力量
脂蛋白并非单一分子，它是一个复杂的“包裹”，内部装载着胆固醇、甘油三酯及多种脂溶性维生素。那么，真正发挥抗铁死亡作用的“灵丹妙药”究竟是哪种成分？研究首先排除了“快递盒”本身的干扰，通过制造“空壳”的重组脂蛋白，证实保护作用的秘密在于其携带的天然“货物”——非极性脂质。随后，研究人员利用高精度非靶向脂质组学分析，锁定“嫌疑人”。在数百种变化的脂质中，α-生育酚（α-tocopherol），即维生素E在人体内最主要、活性最强的形式，脱颖而出。数据显示，HDL处理的细胞中α-生育酚含量显著增长，将所有线索指向这位“抗氧化明星”。
为提供更坚实的因果证据，研究人员在活体小鼠模型中进行了营养学实验。他们发现，喂食维生素E严重缺乏饲料的小鼠，其植入的Karpas299淋巴瘤、HeLa宫颈癌和B16黑色素瘤的肿瘤重量显著减少。这强有力地证明，系统性的α-生育酚供应是驱动肿瘤生长的关键因素之一。癌细胞正是通过摄取富含α-生育酚的脂蛋白，才获得了抵抗铁死亡、肆意生长的能力。至此，脂蛋白“救生圈”的秘密成分被成功破解，但新的谜团随之浮现：癌细胞究竟如何高效“捕获”这些满载维生素E的脂蛋白？
癌细胞的“糖衣”走私：糖胺聚糖的秘密通道
传统观点认为，细胞主要通过脂蛋白受体（如LDLR）摄取脂蛋白。然而，这项研究却揭示了一条鲜为人知的“走私”路线。研究人员对Karpas299淋巴瘤细胞进行双重CRISPR筛选，旨在寻找连接“脂蛋白摄取”和“抗铁死亡”的关键基因。结果令人惊讶：共同的“高分命中基因”并非任何已知脂蛋白受体，而是指向了此前在肿瘤脂质摄取领域被忽视的代谢通路——糖胺聚糖（Glycosaminoglycan, GAGs）生物合成通路。
糖胺聚糖（GAGs）是细胞表面的“常客”，它们是附着在细胞膜蛋白质上的长链多糖，像无数根带有粘性的“触手”，带有大量负电荷，在细胞通讯中扮演重要角色。在这条通路中，UGDH酶是“总开关”，负责合成GAG链的基本构件。筛选显示，UGDH是两个榜单上得分最高的基因之一，意味着它既是抵抗铁死亡的“要害”，也是摄取脂蛋白的“咽喉”。
为验证这一革命性发现，研究人员系统敲除了包括HeLa、A-498、Caki-2等多种癌细胞中的UGDH基因。结果完全一致：UGDH敲除的癌细胞对GPX4抑制剂异常敏感，对LDL和HDL的摄取能力显著降低，并且在小鼠体内形成的肿瘤尺寸比对照组小2至4倍，甚至完全无法成瘤。更具说服力的是，当给植入UGDH缺陷肿瘤的小鼠注射铁死亡抑制剂Liproxstatin-1时，这些“发育不良”的肿瘤竟然重新开始生长。这完美地形成了逻辑闭环：GAGs生物合成 → 脂蛋白摄取 → 抵抗铁死亡 → 肿瘤生长。这条由GAGs主导的“走私”路线的发现，彻底颠覆了以受体为中心的传统模型，揭示了癌细胞主动编织“糖链”巨网，高效捕获血液中脂质“补给船”的策略。
从实验室到临床：肾癌中的“脂肪”与“糖衣”
所有基础研究的最终目标都是解决临床问题。这项发现是否在真实人类癌症中具有意义？研究人员将目光投向了著名的“富含脂肪”的透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC），它成为检验“GAG-脂蛋白-铁死亡”新理论的完美天然模型。研究人员分析了20位ccRCC患者的肿瘤组织及其癌旁正常肾组织样本，结果令人震惊：17例肿瘤的α-生育酚（维生素E）水平比正常组织高出2倍以上，中位数增幅高达10.9倍！这直接说明，ccRCC肿瘤正在疯狂“囤积”富含维生素E的脂蛋白。同时，这些肿瘤组织中的硫酸软骨素（CS）水平也显著高于正常组织，且大量负责合成蛋白聚糖的基因被显著上调。
更关键的是，通过大型癌症基因组图谱（TCGA）数据库分析发现，那些“蛋白聚糖”基因表达得分高的ccRCC患者，其生存预后明显更差。这些来自人类患者样本的数据，将实验室发现与临床现实紧密联系：ccRCC肿瘤通过上调GAGs生物合成，为自己穿上厚厚的“糖衣”，高效捕获脂蛋白，获取维生素E，从而抵抗铁死亡，最终导致更强的侵袭性和更差的患者预后。
为进行功能上的最终验证，研究人员使用了患者来源的异种移植（PDX）模型。当通过CRISPR技术在PDX细胞中敲除GAG合成的关键酶UGDH后，再将这些细胞植入小鼠肾脏，结果显示，这些被剥夺了“糖衣”合成能力的PDX肿瘤细胞完全无法在小鼠体内生长，而对照组则形成硕大肿瘤。这个实验为“GAGs是肿瘤生长所必需”这一结论提供了迄今最强有力的体内证据。
揭开癌细胞的“糖衣”，直击其“油腻”的软肋
这项发表于《自然》的重磅研究，如同一部精彩的科学侦探故事，层层深入，揭示了癌细胞一个复杂而巧妙的生存法则。它明确指出：脂蛋白是癌细胞抵抗铁死亡的“外援盾牌”，其核心武器是携带的α-生育酚（维生素E）。同时，癌细胞并非主要依靠传统“受体”通道，而是开辟了一条由细胞表面糖胺聚糖（GAGs）主导的高效“走私”路线来捕获这面盾牌。更重要的是，这条“GAG-脂蛋白-铁死亡”轴心在真实的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）等肿瘤中普遍存在，并与患者不良预后密切相关。
这一系列发现意义深远，不仅为理解肿瘤如何适应氧化应激环境提供了全新视角，更重要的是，它指明了一个极具潜力的癌症治疗新靶点。直接限制患者维生素E摄入或阻断GPX4功能可能带来巨大毒副作用，但现在，我们有了新选择：开发特异性抑制肿瘤细胞GAGs生物合成，或破坏其表面GAGs结构的药物。这如同拆毁了癌细胞赖以“走私”脂肪的“码头”，使其无法获得抗氧化“军火”，从而暴露在铁死亡威胁之下。这样的策略有望将癌细胞的“生存优势”转变为“致命弱点”，为癌症治疗带来新的曙光。科学的魅力在于不断揭示未知，挑战已知。这项研究正是这样一座里程碑，让我们在征服癌症的道路上，看到了更加清晰和充满希望的前方。
参考文献
Calhoon D, Sang L, Ji F, Bezwada D, Hsu SC, Cai F, Kim N, Basu A, Wu R, Pimentel A, Brooks B, La K, Paulina Serrano A, Cassidy DL, Cai L, Toffessi-Tcheuyap V, Moussa ME, Uritboonthai W, Hoang LT, Kolli M, Jackson B, Margulis V, Siuzdak G, Brugarolas J, Corbin I, Pratt DA, Weiss RJ, DeBerardinis RJ, Birsoy K, Garcia-Bermudez J. Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis. Nature. 2025 Jun 11. doi: 10.1038/s41586-025-09162-0. Epub ahead of print. PMID: 40500442.
