引言：免疫治疗的希望与挑战
在与癌症的漫长抗争中，免疫治疗无疑是现代医学领域的一颗璀璨明星。它颠覆了传统“杀伤”肿瘤的模式，转而巧妙地“唤醒”患者自身的免疫系统，使其成为对抗肿瘤的精锐部队。特别是免疫检查点抑制剂（ICIs），为无数晚期癌症患者带来了前所未有的生存希望，甚至实现了长期缓解。
然而，这道希望之光并非普照万物。以恶性黑色素瘤为例，尽管ICIs已是标准的一线治疗方案，但仍有高达约50%的患者最终因疾病进展而遗憾离世。这种显著的个体差异，如同横亘在精准医疗道路上的巨大谜团，促使我们迫切需要找到更可靠的“指南针”，以便在治疗开始前就能预判疗效，从而避免无效治疗带来的时间、金钱和身心损耗。
长期以来，研究人员的目光主要聚焦于肿瘤本身的基因变异或PD-L1表达等特征。但这些“肿瘤中心”的生物标志物，似乎仍不足以完全解释为何有些患者能奇迹般康复，另一些却无动于衷。那么，除了肿瘤本身的“面貌”，我们自身的身体里，是否隐藏着影响免疫治疗成败的更深层秘密？
近年来，一个令人兴奋的领域浮出水面：自身免疫功能，特别是细胞内的“能量工厂”——粒线体。这些微小的细胞器不仅是细胞的“发电站”，更被发现与免疫细胞的激活、分化及其抗肿瘤能力息息相关。令人惊奇的是，粒线体还拥有自己的遗传物质——粒线体DNA（mtDNA），其特定的遗传变异组合形成了所谓的“粒线体单倍群”，并通过母系世代相传。
2025年6月5日，《Nature Medicine》杂志发表了一项突破性研究“Inherited mitochondrial genetics as a predictor of immune checkpoint inhibition efficacy in melanoma”，正将这一看似遥远的遗传密码，与我们抗击癌症的希望紧密相连。这项涵盖了上千名黑色素瘤患者的重量级研究首次揭示：宿主粒线体中的某种特定遗传特征——粒线体单倍群T型（MT Haplogroup T, 简称HG-T），竟然与患者对免疫检查点抑制剂治疗，特别是对基于程序性死亡蛋白-1（anti-PD-1）抑制剂的治疗，存在着惊人的耐药性关联。更令人兴奋的是，这种关联不仅独立于我们已知的任何肿瘤特征，它还是一种可以通过简单血液检测获得的“隐形判官”。这为我们实现癌症免疫治疗的精准化、个体化，打开了一扇全新的大门，也预示着一场关于粒线体与免疫抗癌之间“幕后故事”的深度探索，即将拉开帷幕。
粒线体单倍群T型：免疫治疗响应的“隐形判官”
研究人员首先在CheckMate-067临床试验中，对115名接受纳武利尤单抗（Nivolumab, NIVO）单药治疗的转移性黑色素瘤患者进行了粒线体单倍群与临床获益（Clinical Benefit, CB）或无临床获益（No Clinical Benefit, NCB）之间关联性的探索。
纳武利尤单抗（NIVO）单药治疗的耐药性关联
在这一“发现队列”中，研究人员观察到，属于HG-T的患者（约占欧洲人群和研究队列的10%）仅有15%实现了临床获益，而其他单倍群患者的临床获益率则高达45%。这意味着，HG-T患者出现无临床获益的几率显著更高，其无临床获益的优势比（Odds Ratio, OR）相对于其他单倍群高达4.52（95% CI：1.14-30.2），P值为0.04。
为了验证这一重要发现，研究人员在CheckMate-067的另一批82名NIVO治疗患者中进行了“内部验证”。结果再次证实了HG-T与NIVO无临床获益的强关联：属于HG-T的患者无临床获益率为73%，优势比为3.86（95% CI：1.02-18.8），P值为0.048。
当研究人员将CheckMate-067的所有NIVO治疗患者（共197名）数据合并进行“汇总分析”时，这种关联变得更加明确和稳健。在汇总队列中，80%的HG-T患者未能从NIVO治疗中获益，而其他单倍群患者的无临床获益率为51%。无临床获益的优势比高达3.93（95% CI：1.50-12.3），P值为5.75 × 10^-3。即使调整了年龄和性别等混杂因素，这种关联依然稳健，调整后的优势比为4.05（95% CI：1.53-12.8）。
为了进一步验证这些发现在“标准护理（Standard of Care, SOC）”真实世界中的普适性，研究人员利用了IO-GEM联盟收集的113名NIVO治疗患者的样本，并整合了已发表的61名患者数据，构建了一个独立验证队列（共174名NIVO治疗患者）。在IO-GEM队列的分析中，研究人员再次确认了HG-T与NIVO耐药性的显著关联：HG-T患者的无临床获益率为75%，无临床获益的优势比为3.00（95% CI：1.10-9.59），P值为0.04。
为了全面评估HG-T对NIVO治疗效果的整体影响，研究人员将CheckMate-067和IO-GEM的所有NIVO治疗患者（共371名）进行了“荟萃分析”。结果显示，HG-T与NIVO耐药性之间存在强烈的整体关联（无临床获益的优势比为3.46，95% CI：1.71-7.61，P值为5.41 × 10^-4）。这些数据表明，HG-T是预测纳武利尤单抗治疗效果的关键遗传因素，其影响在不同队列和分析方法中均得到一致验证。
联合治疗（NIVO+IPI）同样受限
研究人员进一步探索了粒线体单倍群是否也影响其他一线免疫检查点抑制剂方案的疗效。针对目前黑色素瘤的一线标准护理——伊匹单抗（Ipilimumab, IPI）与纳武利尤单抗的联合治疗（COMBO），研究人员进行了分析。
在CheckMate-067队列中（共181名COMBO治疗患者），属于HG-T的患者表现出显著更差的疗效（无临床获益率为80%），无临床获益的优势比高达5.76（95% CI：1.75-26.0），P值为3.55 × 10^-3。将两个COMBO队列（共377名患者）合并进行荟萃分析，研究发现，HG-T患者的无临床获益率为68%，而其他单倍群患者为34%，优势比为3.64（95% CI：1.64-8.68），P值为1.14 × 10^-3。这进一步巩固了HG-T与COMBO治疗耐药性的关联。
然而，对于伊匹单抗（IPI）单药治疗，研究并未发现HG-T与疗效之间存在显著关联（荟萃分析调整后OR=0.59，95% CI：0.31-1.18，P值为0.13）。
这项研究还进一步比较了不同粒线体单倍群在不同ICI治疗方案下的临床获益差异：对于非HG-T患者，纳武利尤单抗治疗相比伊匹单抗治疗有显著改善，而NIVO联合IPI（COMBO）则有进一步改善。然而，对于HG-T患者，无论是单药IPI、NIVO还是COMBO，没有任何一种治疗方案显示出显著的临床获益改善。这些结果共同指向一个重要结论：HG-T特异性地与基于NIVO的治疗（无论是单药还是联合IPI）耐药性相关，并且与患者的生存预后显著恶化相关。这种关联在伊匹单抗单药治疗中未观察到。
独立于肿瘤特征：粒线体遗传的独特预测价值
既然粒线体单倍群T型与ICI疗效存在显著关联，那么它是否仅仅是已知肿瘤生物标志物的一个“替身”呢？还是说，它代表着一个独立的预测因子？这对于其临床应用价值至关重要。
研究人员在255名CheckMate-067患者中，评估了HG-T与肿瘤PD-L1状态、CD8+免疫浸润、TMB和10基因干扰素-γ（IFNγ）特征等已知肿瘤标志物之间的关联。分析结果显示，HG-T与任何已知的肿瘤或人口统计学因素（如年龄、性别）均无强关联。具体来说，HG-T与IFNγ表达或log10 TMB之间没有观察到差异。更重要的是，研究发现，尽管接受NIVO治疗的患者中，实现临床获益的患者通常拥有更高的肿瘤标志物水平，且这些标志物在NIVO治疗中能显著预测疗效，但它们在COMBO治疗中却不能有效预测响应。与此形成鲜明对比的是，HG-T却能独立且显著地预测NIVO和COMBO治疗中的不良结果。这意味着，HG-T提供了一个与现有肿瘤标志物不重叠的、全新的预测维度。即使肿瘤特征有利，HG-T患者对治疗的响应可能性仍较低。
揭秘机制：粒线体T型如何影响T细胞功能
既然粒线体单倍群与ICI疗效紧密相关，那么其背后的生物学机制是什么？粒线体代谢如何影响T细胞的分化和功能？
T细胞分化异常：更多的“新手”，更少的“战士”
研究人员利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，分析了CheckMate-067队列中21名NIVO治疗患者的基线循环CD8+ T细胞。结果显示，对NIVO耐药的HG-T患者（NCB-HGT）的CD8+ T细胞中，初始T细胞占主导地位，而早期耗竭T细胞和晚期耗竭T细胞显著减少。这意味着，对NIVO耐药的HG-T患者，其基线外周T细胞图谱的独特之处在于，他们分化的CD8+ T细胞（即那些能够被抗PD-1“重新激活”的效应T细胞和功能失调T细胞）比例普遍较低。这种抗NIVO耐药相关的CD8+ T细胞表型可能暗示着一种改变的分化级联，即属于HG-T的患者的CD8+ T细胞停留在更早的分化阶段。
活性氧（ROS）解毒能力增强的“幕后作用”
现有证据表明，粒线体介导的活性氧（ROS）生成驱动着效应T细胞的分化，并且不同粒线体单倍群对ROS的耐受性可能存在差异。研究人员对接受NIVO治疗的无临床获益患者的CD8+ T细胞进行了批量RNA测序分析。结果显示，ROS通路是HG-T患者上调基因中最显著富集的通路，其中谷胱甘肽-半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）和谷胱甘肽过氧化物酶3（GPX3）这两个与ROS解毒相关的基因在HG-T患者中显著上调。
这些结果提示了一个可能的机制：HG-T患者中更高的ROS解毒能力，可能会降低ROS介导的T细胞分化，从而解释了在scRNA-seq分析中观察到的，HG-T患者效应T细胞普遍缺乏的现象。谷胱甘肽作为细胞对抗ROS的第一道防线，其合成和活性的增加，可能在HG-T患者中发挥着关键作用。
临床意义：生存期与精准治疗的未来
最终，衡量ICI治疗成功与否的最重要指标是患者的生存期。研究人员在CheckMate-067队列中评估了粒线体单倍群与ICI治疗后的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）之间的关联。
HG-T患者的生存困境
在汇总了NIVO和COMBO治疗的患者数据后（共378名），研究发现，HG-T患者的PFS显著缩短。具体来说，在NIVO治疗组中，HG-T患者的调整后PFS风险比（HR）为1.83（95% CI：1.09-3.05），P值为0.021，其中75%的HG-T患者在治疗开始的4个月内出现疾病进展。同样，HG-T患者的总生存期也显著更差。
预测因子而非预后因子
为了明确HG-T是ICI治疗的“预测因子”还是黑色素瘤的“预后因子”（即是否影响患者总体的疾病发展），研究人员在一个未接受ICI治疗的黑色素瘤患者队列中（共1024名）评估了粒线体单倍群与总生存期之间的关联。结果显示，无论是早期还是晚期黑色素瘤患者，粒线体单倍群对总生存期均无显著影响。
这一重要发现证实了HG-T是一个特异性的ICI疗效“预测因子”，而非一般的疾病“预后因子”。这意味着，HG-T不会影响黑色素瘤患者在未接受ICI治疗时的生存期，但它能精准地预测患者对NIVO或COMBO治疗的反应，这大大提升了其作为生物标志物的临床价值。
展望：粒线体遗传学引领精准抗癌新时代
这项研究为我们揭示了粒线体遗传、免疫细胞图谱与ICI疗效之间的新联系，具有重要的理论和临床意义。
简便易行的血液生物标志物
HG-T作为一种种系生物标志物，可以通过简单的血液检测在任何时间点确定，无需进行复杂的肿瘤活检或多次检测。它独立于目前已知的肿瘤PD-L1表达、TMB和IFNγ评分等肿瘤内标志物，为患者分层提供了新的维度。这意味着，即使患者的肿瘤特征看起来对ICI有利，HG-T的存在仍可能预示着治疗效果不佳。
指导个性化治疗策略
这一发现可以帮助识别那些可能不会从当前标准纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗中获益的患者，从而避免不必要的毒副作用和治疗延误，及时调整治疗策略。例如，对于HG-T阳性的黑色素瘤患者，医生可能会考虑其他治疗方案，或探索结合粒线体代谢调节的创新疗法。
面对复杂的癌症治疗，特别是海外新药和靶向药的选择，患者往往需要专业的指导和支持。MedFind作为专业的海外靶向药代购网站，不仅提供全球靶向药代购服务，确保患者能及时获取所需的抗癌药物，还通过AI问诊服务，为患者提供个性化的诊疗建议，并提供丰富的药物信息与诊疗指南，帮助患者更好地理解疾病与治疗方案。
癌症免疫治疗的未来，将不仅仅聚焦于肿瘤本身，更会深入到免疫系统的每一个“细胞”和“基因”。粒线体遗传学，或许正是开启精准免疫治疗新篇章的钥匙，为我们点亮抗癌之路上的又一盏明灯。
参考文献
Monson KR, Ferguson R, Handzlik JE, Morales L, Xiong J, Chat V, Dagayev S, Khodadadi-Jamayran A, Simpson D, Kazlow E, Bunis A, Sreenivasaiah C, Ibrahim M, Voloshyna I, Ouwerkerk W, Luiten RM, Capone M, Madonna G, Lu Y, Shao Y, Pavlick A, Krogsgaard M, Tang H, Dolfi S, Tenney D, Haanen JBAG, Gajewski TF, Hodi FS, Flaherty KT, Couts K, Robinson W, Puzanov I, Ernstoff MS, Rahma O, Postow M, Sullivan RJ, Luke JJ, Ascierto PA; IO-GEM Consortium; Osman I, Kirchhoff T. Inherited mitochondrial genetics as a predictor of immune checkpoint inhibition efficacy in melanoma. Nat Med. 2025 Jun 5. doi: 10.1038/s41591-025-03699-3. Epub ahead of print. PMID: 40473950.
