肝细胞癌（HCC）作为全球常见的恶性肿瘤之一，其治疗面临着严峻挑战。尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如索拉非尼、乐伐替尼和多纳非尼等靶向药物显著改善了患者的生存率，但普遍存在的耐药性问题却大大限制了其长期疗效。理解并克服这种耐药性，是当前抗癌药研发的关键方向。
RIOK1：肝细胞癌靶向药耐药的关键推手
近日，中国科学技术大学刘连新、王继洲、宋瑞鹏、张树庚、王嘉倍等研究团队在《Nature Cancer》杂志上发表了一项突破性研究，深入揭示了肝细胞癌对靶向药产生耐药性的分子机制。该研究发现，非典型丝氨酸/苏氨酸激酶RIOK1在肝细胞癌中高度表达，且与患者预后不良密切相关。在各种应激条件下，RIOK1会被NRF2转录激活，成为肿瘤细胞适应恶劣微环境的关键因素。
相分离与应力颗粒：耐药性的“保护伞”
研究进一步阐明，RIOK1通过诱导液-液相分离（LLPS），将IGF2BP1和G3BP1等蛋白结合到应力颗粒（Stress Granules, SG）中。这些应力颗粒如同细胞内的“保护伞”，能够隔离并阻断PTEN信使RNA的翻译，从而减少PTEN蛋白的生成。PTEN是重要的抑癌基因，其表达受阻会激活戊糖磷酸途径（PPP），为肿瘤细胞提供能量和代谢支持，使其在面对TKI治疗时获得细胞保护，进而产生耐药性。
突破耐药：小分子抑制剂四酰胺的潜力
这项研究不仅揭示了RIOK1在肝细胞癌进展和TKI耐药性中的核心作用，还为开发新的治疗策略指明了方向。研究人员发现，小分子抑制剂四酰胺能够有效下调RIOK1的表达，并与TKI协同作用，显著增强靶向药的疗效。在多纳非尼耐药的肝细胞癌患者肿瘤中，也发现了RIOK1阳性应力颗粒的存在，这进一步证实了RIOK1作为治疗靶点的巨大潜力。
机理模式图（图源自Nature Cancer）
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参考信息：
https://www.nature.com/articles/s43018-025-00984-5#Sec41
