在癌症治疗领域，精准医疗正日益成为主流。对于罕见且异质性强的易位相关肉瘤（TAS）患者而言，深入了解其遗传背景，特别是胚系突变，对于指导靶向治疗和改善预后至关重要。一项最新临床研究深入探讨了TAS患者中胚系致病性/可能致病性（P/LP）变异的临床影响，为癌症筛查和治疗策略带来了新的启示。
现有筛查指南的局限性与研究背景
随着肿瘤-正常组织测序技术的普及，识别癌症易感基因的胚系变异为患者提供了新的治疗分层机会。然而，针对肉瘤患者的传统基因检测标准，如诊断年龄、家族癌症史和肿瘤病理特征，往往未能全面覆盖所有潜在的易感患者。例如，现有指南可能导致约半数携带P/LP变异的患者被漏诊，且家族史并非评估肉瘤患者潜在基因型的可靠指标。鉴于易位相关肉瘤的罕见性和复杂性，其胚系检测的临床获益此前尚未明确。本研究旨在填补这一空白，全面分析不同TAS亚型患者中胚系P/LP变异的发生率、谱型及其对临床病理特征、基因组变异和生存结局的影响。
核心发现：胚系变异的发生率与特征
这项回顾性研究纳入了426例同时进行肿瘤和胚系DNA测序的TAS患者。结果显示，总体而言，12.9%的患者携带癌症易感的胚系P/LP变异。其中，具有显著临床可干预性的1级变异（中至高外显率常染色体显性变异）频率为6.6%。值得注意的是，研究发现胚系P/LP变异在儿童患者中的发生频率低于年龄较大患者，这一发现对当前主要针对18岁以下单一肉瘤患者进行检测的建议提出了质疑。
此外，胚系P/LP变异的频率在不同TAS组织学亚型中存在差异，其中孤立性纤维瘤（SFT）的变异频率最高，而硬化性上皮样纤维肉瘤（SEF）和血管肉瘤（ASPS）中则为0%。所有检测到的胚系P/LP变异均为单等位基因，分布于多个基因中，并在DNA损伤修复通路中显著富集，包括同源重组、范可尼贫血通路、DNA错配修复和碱基切除修复等。这表明DNA损伤修复基因的缺陷在TAS的发生发展中可能扮演重要角色。
表1
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表2
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临床意义：挑战传统，支持全人群筛查
这项研究最重要的临床意义在于，它对当前肉瘤基因筛查指南提出了质疑，并强烈支持对所有TAS患者进行胚系检测。尽管年龄较小的患者中胚系P/LP变异频率较低，但这些变异的识别对于指导治疗和家族管理至关重要。研究中，46%的1级变异（13例）指导了重要的临床干预措施，例如，两例携带BRCA1/2突变的患者被建议接受铂类化疗和PARP抑制剂治疗。
对于癌症患者而言，了解自身的基因突变情况是实现精准医疗的关键一步。为了更好地理解这些复杂的基因检测报告，并获取个性化的治疗建议，患者可以考虑利用专业的AI问诊服务。这些服务能够帮助患者解读基因信息，并结合最新的诊疗指南，提供定制化的治疗方案。
靶向治疗新机遇：PARP抑制剂与铂类化疗
研究结果强调了胚系突变在指导靶向治疗方面的潜力。特别是DNA损伤修复通路中胚系突变的存在，可能使肿瘤对铂类化疗和PARP抑制剂更为敏感。例如，携带BRCA1或BRCA2突变的患者，可以从这些靶向药中获益。这为TAS患者提供了新的治疗选择，尤其是在传统治疗效果不佳的情况下。
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家族遗传风险与癌症管理
研究发现，高达73%的胚系P/LP变异阳性TAS患者至少有一位一级或二级亲属患有恶性肿瘤，且以常见的乳腺癌、前列腺癌、肺癌和肾癌为主。这凸显了对TAS患者及其家庭成员进行遗传咨询和定期癌症筛查的重要性。通过早期识别家族中的遗传风险，可以采取预防措施或进行密切监测，从而实现早期发现和及时干预，改善整个家族的健康状况。
结语：精准医疗的未来展望
这项针对易位相关肉瘤的开创性研究，不仅揭示了胚系P/LP变异在TAS患者中的普遍性及其临床意义，更挑战了现有的肉瘤基因筛查策略，为实现全人群遗传筛查提供了有力证据。尽管胚系P/LP变异与体细胞基因组特征和生存结局无显著关联，但其在指导靶向治疗和家族风险管理方面的价值不容忽视。未来，需要更多研究来确定这些干预措施是否能显著改善患者及其家庭成员的预后，从而推动精准医疗在肉瘤治疗领域的进一步发展。
参考文献：
Saoud C, Dermawan JK, Arora K, et al. Germline pathogenic variants in DNA repair pathways: a key feature in a significant subset of translocation-associated sarcomas. NPJ Precis Oncol. 2025;9(1):133. Published 2025 May 7. doi:10.1038/s41698-025-00925-6
