转移性结直肠癌（mCRC）的治疗复杂且充满挑战，而精准医疗的理念正日益成为改善患者预后的关键。在这一背景下，液体活检（LBx）作为一种非侵入性、动态监测肿瘤分子特征的先进技术，正展现出其在指导靶向治疗中的巨大潜力。一项名为CAPRI-2 GOIM的II期临床试验，深入探讨了液体活检结合全面基因组分析（CGP）在优化RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者抗EGFR治疗中的作用，为西妥昔单抗联合FOLFIRI方案的疗效预测与后续治疗策略提供了重要依据。
CAPRI-2 GOIM 试验：液体活检引领精准治疗新篇章
对于转移性结直肠癌患者，一线治疗常选择抗EGFR治疗（如西妥昔单抗或帕尼单抗）联合化疗（如FOLFIRI或FOLFOX）。然而，肿瘤的异质性和治疗后出现的耐药性是临床上常见的挑战。传统的肿瘤组织活检虽然重要，但其固有局限性在于无法捕捉转移性癌症在空间和时间上的动态变化。而基于液体活检的全面基因组分析（LBx-CGP）通过分析循环肿瘤DNA（ctDNA），能够反映不同转移部位的基因组变异，并在疾病进展过程中通过重复检测提供动态的分子特征，从而克服这些局限性。
CAPRI-2 GOIM试验正是一项前瞻性研究，旨在评估LBx-CGP在RAS/BRAF野生型微卫星稳定型（MSS）mCRC患者中的应用价值。研究在患者基线以及一线和二线治疗出现疾病进展时进行LBx-CGP检测，并根据检测结果指导后续治疗选择。该研究的主要终点是根据RECIST 1.1标准评估的总体缓解率（ORR）。
核心发现：液体活检精准预测治疗响应
这项研究纳入了192例RAS/BRAF野生型mCRC患者，他们接受了FOLFIRI方案联合西妥昔单抗治疗。研究结果令人鼓舞：在整个研究队列中，总体缓解率（ORR）达到71.3%。
更重要的是，通过基线LBx-CGP进行“阴性超选择”的患者（即ctDNA检测未发现RAS/BRAF/EGFR/PIK3CA/MAP2K1/MET/RET/ALK/ROS1/NTRK/NF1/FGFR突变及HER2扩增等潜在抗EGFR药物耐药基因变异），其ORR高达78.1%，中位无进展生存期（mPFS）达到12.35个月。这显著优于存在上述突变的患者（ORR 54.5%，mPFS 8.68个月）。这一发现强有力地支持了液体活检能够更精确地识别出从西妥昔单抗治疗中高度获益的患者群体。
值得注意的是，研究还发现RAS/BRAF V600E突变（MUT）的ctDNA患者预后较差，ORR仅约31.2%，mPFS不足4个月。这提示这类患者可能需要更个性化的靶向药治疗方案，例如联合BRAF V600E抑制剂。对于需要获取这些先进靶向药的患者，MedFind提供便捷的海外靶向药代购服务，确保患者能及时获得所需抗癌药。
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基因突变克隆性：影响疗效的关键因素
研究进一步深入探讨了肿瘤分子致病性变异（PVs）的癌细胞克隆性对FOLFIRI联合西妥昔单抗疗效的影响。癌细胞克隆性是指特定基因突变在癌细胞群体中的普遍程度。高克隆性突变通常被认为是“驱动”突变，而低克隆性或亚克隆性突变则可能是“乘客”突变。
结果显示，高克隆性RAS/BRAF V600E突变与更差的mPFS直接相关。例如，高克隆性RAS/BRAF V600E突变肿瘤患者的mPFS显著低于低克隆性患者。类似地，对于存在其他抗EGFR药物耐药基因PVs的患者群体，PVs的癌细胞克隆性增加也与mPFS恶化趋势相关。这一发现强调了在分子靶向药治疗选择中，不仅要看是否存在基因突变，还要关注其克隆性，这可能是影响治疗效果最相关的临床决定因素之一。
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疾病进展后：液体活检指导后续治疗策略
FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗进展后，研究对患者的血浆样本进行了纵向LBx-CGP检测。结果显示，约五分之一的患者出现了新的抗EGFR药物耐药基因突变，其中KRAS、EGFR胞外结构域（ECD）、NRAS和BRAF是最常见的获得性突变。
然而，令人鼓舞的是，在疾病进展时进行F1L CDx检测的患者中，有高达78.5%的患者仍检测到RAS/BRAF野生型ctDNA。这意味着，即使一线治疗失败，大多数患者仍可能对抗EGFR治疗敏感。根据CAPRI-2 GOIM试验设计，这些患者可以在二线治疗中切换化疗方案（如从FOLFIRI切换为FOLFOX），并继续接受西妥昔单抗治疗。液体活检的动态监测能力，使得医生能够根据患者实时的分子特征，灵活调整治疗方案，实现真正的个体化精准治疗。
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研究展望与临床意义
CAPRI-2 GOIM试验为液体活检结合全面基因组分析（LBx-CGP）在转移性结直肠癌管理中的作用提供了新证据。LBx不仅能捕捉mCRC的异质性分子特征，预测西妥昔单抗联合FOLFIRI的治疗疗效，还能通过纵向ctDNA评估指导个体化治疗选择，包括识别在后续治疗中切换化疗方案同时维持抗EGFR药物治疗可能获益的患者。
尽管本研究为II期单臂试验，样本量相对有限，且癌细胞克隆性对治疗效果分析仍具探索性质，但其结果已为未来的III期随机研究（如CAPRI-III GOIM-TTD）奠定了基础，有望进一步验证这一治疗策略。未来，液体活检有望成为结直肠癌患者全程管理的重要工具，帮助医生和患者在复杂多变的病情中，找到最适合的靶向药和治疗路径。
液体活检技术正逐步改变癌症治疗的格局，尤其在转移性结直肠癌领域，它为西妥昔单抗等靶向药的精准应用提供了前所未有的洞察。通过深入了解基因突变和耐药机制，患者有望获得更优的治疗效果和更长的生存期。
参考文献：
Ciardiello D, Boscolo Bielo L, Napolitano S, et al. Comprehensive genomic profiling by liquid biopsy portrays metastatic colorectal cancer mutational landscape to predict antitumor efficacy of FOLFIRI plus cetuximab in the CAPRI-2 GOIM trial. ESMO Open. 2025;10(4):104511. doi:10.1016/j.esmoop.2025.104511
