慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种常见的成人白血病，其治疗方案在不断演进。对于那些经历过多次治疗后疾病复发或对现有药物产生耐药的患者而言，寻找新的、有效的治疗选择至关重要。近年来，吡妥布替尼（Pirtobrutinib）的出现，为复发/难治性CLL患者带来了新的希望，并进一步丰富了当前的治疗格局。
吡妥布替尼（Pirtobrutinib）：CLL治疗的新里程碑
2023年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了吡妥布替尼（Pirtobrutinib）（商品名：Jaypirca），用于治疗至少接受过两种前期治疗（包括一种BTK抑制剂和一种BCL-2抑制剂）的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。这一批准主要基于BRUIN 1/2期临床试验（NCT03740529）的数据。研究显示，在接受吡妥布替尼治疗的108名患者中，总缓解率（ORR）高达72%（95% CI, 63%-80%），所有缓解均为部分缓解。中位缓解持续时间（DoR）为12.2个月（95% CI, 9.3-14.7）。常见的任何级别不良反应（发生率≥20%）包括疲劳、瘀伤、咳嗽和肌肉骨骼疼痛。
作为一种非共价BTK抑制剂，吡妥布替尼的独特之处在于它不与BTK蛋白的C481位点结合，这意味着它对那些因C481突变而对传统共价BTK抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼）产生耐药的患者依然有效。这为CLL患者提供了重要的治疗选择，尤其是在现有BTK抑制剂治疗失败后。
CLL治疗策略的演变与吡妥布替尼的定位
CLL的治疗方案已从最初的化疗发展到靶向治疗时代。目前，共价BTK抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼）和BCL-2抑制剂（如维奈克拉）是CLL治疗的基石。患者通常会依序接受这些药物治疗，或在某些情况下联合用药。吡妥布替尼主要适用于那些已经接受过这些药物治疗，但疾病仍进展或复发的患者。
MD安德森癌症中心白血病科的Nitin Jain博士指出，对于已接受过共价BTK抑制剂治疗的复发/难治性CLL患者，吡妥布替尼都是一个合适的治疗选择。这意味着，即使患者对之前的BTK抑制剂产生了耐药，吡妥布替尼仍可能发挥作用。
治疗选择的考量：吡妥布替尼与CAR T细胞疗法
在复发/难治性CLL的治疗中，除了吡妥布替尼，CAR T细胞疗法（如利索卡布塔吉马仑赛，商品名：Breyanzi）也是一个重要的选择，尤其适用于那些对BTK抑制剂和维奈克拉均已进展或暴露的患者。这两种疗法各有优势：
- 吡妥布替尼： 作为口服药物，其治疗启动和管理相对简便，患者依从性高。
- CAR T细胞疗法： 尽管早期治疗强度较高，通常需要住院，并可能伴随一些毒性反应，但它有潜力实现长期缓解，甚至可能治愈部分患者。
医生通常会与患者充分讨论这两种方案的利弊，包括治疗强度、潜在副作用、缓解持续时间以及生活质量等因素，共同决定最适合的治疗路径。
何时考虑转换治疗或再挑战？
对于正在接受治疗且病情稳定的CLL患者，如果当前治疗方案耐受良好且有效，通常没有必要立即转换为吡妥布替尼。然而，当患者出现以下情况时，应考虑转换治疗：
- 治疗耐药： 疾病进展，如白细胞计数持续升高、淋巴结增大或疲劳加重。
- 无法耐受的副作用： 出现严重的关节疼痛、出血问题、瘀伤、中性粒细胞减少或骨髓抑制等不良反应。
至于是否可以“再挑战”之前的药物，Nitin Jain博士解释道：
- 对于共价BTK抑制剂，如果患者在用药期间疾病进展，通常不建议再尝试同类药物。但如果患者是因不耐受而停药，且停药一段时间后疾病复发，则可以考虑使用第二代BTK抑制剂（如阿卡替尼或泽布替尼）。
- 对于维奈克拉，由于其治疗通常是有限疗程的，如果患者在完成治疗并进入缓解期后，多年后疾病再次进展，则可以考虑再次使用维奈克拉进行治疗。
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