对于晚期黑色素瘤患者而言，当传统治疗或PD-1抑制剂治疗效果不佳时，寻找新的治疗方案成为迫切需求。近期，一项名为IGNYTE的II期临床试验（NCT03767348）带来了令人振奋的消息：溶瘤免疫疗法RP1（通用名：维索利莫基因奥德帕雷普韦，vusolimogene oderparepvec）与纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃，Opdivo）联合用药，在先前接受PD-1抑制剂治疗后疾病进展的晚期黑色素瘤患者中，展现出显著的疗效，尤其是在深部/内脏病灶中也观察到积极应答。这项研究成果在2025年ASCO年会上公布，为PD-1耐药黑色素瘤患者带来了新的治疗希望。
这项研究的亮点在于，RP1联合纳武利尤单抗的治疗效果不仅体现在直接注射的病灶上，在未注射的病灶中也观察到了应答。更值得关注的是，对肺部和肝脏等深部/内脏病灶进行注射是安全可行的，并且与仅进行浅表注射相比，深部注射组的客观缓解率（ORR）更高。这表明该联合疗法能够诱导强大的全身性抗肿瘤免疫反应。
IGNYTE研究亮点：深部病灶与全身性应答
在IGNYTE研究中，研究人员对RP1联合纳武利尤单抗治疗晚期黑色素瘤患者的疗效进行了深入分析。数据显示，无论病灶是否直接接受注射，患者均能获得治疗应答。在7名接受肺部注射的患者中，仅有5.8%（3/52）的注射导致了1级或2级气胸事件，且这些事件均可自行消退，其中2级事件在数日内解决。仅有1例肺部注射导致的气胸需要胸腔插管干预，发生在RP1注射后7天内，整体安全性可控。
在总计140名患者的整体研究人群中，经盲法独立中央评估（BICR）根据RECIST 1.1标准评估，客观缓解率（ORR）达到32.9%，其中15.0%的患者达到完全缓解（CR），38.6%的患者达到部分缓解（PR）。值得注意的是，接受深部/内脏病灶联合浅表病灶注射的14名患者，其ORR高达42.9%，其中0%为CR，21.4%为PR。仅接受浅表注射的104名患者，ORR为29.8%，CR和PR率分别为17.3%和12.5%。而仅接受深部/内脏病灶注射的22名患者，ORR为40.9%，CR和PR率分别为13.6%和27.3%。这些数据明确指出，深部/内脏注射（无论是否联合浅表注射）能够带来更高的ORR。
首席研究作者、南加州大学凯克医学院的肿瘤内科医生Gino Kim In博士及其团队指出：“肝脏和肺部注射具有可耐受的安全性，肝脏注射后未报告出血事件，肺部注射相关气胸发生率低，通常为低级别且可管理。患者在接受深部/内脏注射（无论是否联合浅表注射）后，客观缓解率数值上高于仅接受浅表注射的患者。在注射和未注射病灶，包括内脏病灶中，均观察到深层应答。”
IGNYTE研究设计与患者特征
RP1是一种基于单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的选择性复制型溶瘤免疫疗法。根据IGNYTE的早期数据，美国FDA已授予RP1联合纳武利尤单抗治疗先前接受PD-1抑制剂治疗方案后疾病进展的晚期黑色素瘤成人患者的生物制品许可申请（BLA）优先审评资格。这无疑加速了这一创新疗法的上市进程。
这项开放标签、剂量递增和扩展研究旨在评估RP1联合纳武利尤单抗治疗对抗PD-1治疗后疾病进展、具有可测量病灶且器官功能正常的晚期黑色素瘤患者的疗效。入组患者此前未接受过溶瘤治疗，且ECOG体力状态评分为0或1。
治疗方案如下：在第1周期，患者接受首次剂量为106 PFU/mL的RP1注射。2周后，从第2周期到第8周期，患者接受后续剂量为107 PFU/mL的RP1联合每2周一次240 mg的纳武利尤单抗。再过2周，患者在第9周期接受240 mg的纳武利尤单抗，随后从第10周期到第30周期，每4周接受一次480 mg的纳武利尤单抗。在100天时进行安全性随访。
值得一提的是，RP1可注射到浅表和/或深部/内脏病灶中。浅表肿瘤定义为可通过标准针头和注射器尺寸观察和触及的病灶。深部/内脏肿瘤则无法直接观察，需要在注射前进行影像学引导。浅表和深部/内脏病灶可在同一天接受注射，注射量取决于病灶大小。
主要终点是根据BICR的改良RECIST 1.1标准和RECIST 1.1标准评估的安全性与疗效。次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间（DoR）、CR率、中央和研究者评估的无进展生存期（PFS）以及1年和2年总生存期（OS）。
截至2024年3月8日的数据截止日期，总研究人群的中位年龄为62岁（范围21-91岁），在主要分析时中位随访时间为15.5个月（范围0.5-47.6个月）。此外，48.6%的患者为IVM1b-d期疾病，33.6%的患者乳酸脱氢酶水平高于正常上限。43.6%的患者曾接受过抗PD-1联合抗CTLA-4治疗，其中2.9%的患者是序贯治疗。大多数患者对抗PD-1治疗表现出原发性耐药（65.7%）。
RP1联合纳武利尤单抗的疗效与安全性数据
在RECIST 1.1标准应答者（n=46）中，注射和非注射病灶组的患者均表现出强劲的应答。值得注意的是，93.6%（73/78）的注射病灶和79.0%（94/119）的非注射病灶观察到至少30%的缩小。在应答患者的非注射病灶中，96.2%（50/52）的病灶较基线缩小，65.4%的病灶缩小至少30%。在RECIST 1.1应答者（CR和PR）的测量病灶中，注射病灶（1.3%）和非注射病灶（3.4%）的患者未观察到缩小。注射病灶和非注射病灶的患者中，分别有98.7%和96.6%的患者出现任何程度的缩小。值得注意的是，注射病灶和非注射病灶患者中，分别有53.8%和39.5%的患者报告了100%的最佳缩小。
RECIST 1.1标准应答者（n=46）的非注射内脏病灶应答包括56个部位，其中肺部（29个病灶）、肝脏（14个）、脾脏（6个）、胸膜（2个）和大脑（1个）。
RP1联合纳武利尤单抗治疗最常见的全级别治疗相关不良事件（TRAEs）在仅浅表注射组（n=104）、深部/内脏联合浅表注射组（n=14）和仅深部/内脏注射组（n=22）中包括：疲劳（89.4%；85.7%；95.5%）、发热（29.8%；21.4%；40.9%）、寒战（28.8%；35.7%；45.5%）、恶心（21.2%；21.4%；27.3%）、腹泻（13.5%；14.3%；18.2%）、呕吐（13.5%；7.1%；18.2%）、头痛（12.5%；7.1%；18.2%）、流感样疾病（12.5%；14.3%；45.5%）和注射部位疼痛（12.5%；21.4%；22.7%）。这些不良事件通常可控，且与免疫疗法常见副作用相似。
结语
这项IGNYTE临床研究的成果为PD-1耐药晚期黑色素瘤患者带来了新的希望。维索利莫基因奥德帕雷普韦（RP1）联合纳武利尤单抗的治疗方案，不仅在安全性上表现良好，更重要的是，它能够诱导全身性的抗肿瘤反应，即使是难以触及的深部/内脏病灶也能从中获益。这为靶向药和抗癌药的未来发展提供了新的方向。
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References
- In GK, Wong MKK, Sacco JJ, et al. Response analysis for injected and non-injected lesions and of the safety and efficacy of superficial and deep/visceral RP1 injection in the registrational cohort of anti–PD-1–failed melanoma patients of the IGNYTE trial. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 16):9537. doi: 10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.9537
- Replimune announces biologics license application acceptance and priority review for RP1 for the treatment of advanced melanoma.News release. Replimune. January 21, 2025. Accessed June 5, 2025. https://ir.replimune.com/news-releases/news-release-details/replimune-announces-biologics-license-application-acceptance-and
