在肾细胞癌（RCC）的治疗领域，如何精准预测患者对靶向药和免疫治疗的响应，一直是临床医生和患者共同关注的焦点。传统的单一生物标志物评估往往难以提供全面的预后信息。然而，随着机器学习技术的飞速发展，整合多维度生物标志物以提升预测准确性正成为可能，为肾细胞癌患者的个性化治疗带来了新的希望。
耶鲁癌症中心的大卫·A·布劳恩（David A. Braun）博士指出，肿瘤微环境的状态和循环因子等特征，可能显著影响晚期肾细胞癌患者对纳武利尤单抗（Opdivo）联合卡博替尼（Cabometyx）治疗的响应。在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，布劳恩博士团队公布了一项基于机器学习的整合性事后分析结果，该分析旨在评估III期CheckMate 9ER试验（NCT03141177）中肿瘤和循环生物标志物的综合作用。
布劳恩博士强调：“尽管大多数生物标志物研究通常一次只关注一个标志物，但整合肿瘤和循环因子至关重要。”他解释说，单独评估的基因组改变、肿瘤微环境、肿瘤浸润性T细胞表型和循环免疫因子等特征，虽然提供了重要的生物学见解，但与治疗响应和耐药性的关联度相对有限。因此，研究团队假设整合多个生物标志物将显著提高响应和耐药性的预测能力。
CheckMate 9ER临床试验：纳武利尤单抗与卡博替尼的卓越表现
CheckMate 9ER是一项关键的III期临床试验，共招募了651名患者，他们被随机分配到两个治疗组：一组接受每两周静脉注射240毫克纳武利尤单抗联合每日口服40毫克卡博替尼；另一组则接受每日口服50毫克舒尼替尼（Sutent），周期为服药4周停药2周。
研究结果显示，联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）达到了16.4个月（95% CI, 12.5-19.3），而舒尼替尼单药组仅为8.3个月（95% CI, 7.0-9.7），风险比（HR）为0.58（95% CI, 0.49-0.70），表明联合治疗显著延长了患者的无进展生存时间。此外，联合治疗组的总生存期（OS）也表现出显著优势，达到46.5个月（95% CI, 40.6-53.8），相较于舒尼替尼组的35.5个月（95% CI, 29.2-42.8），死亡风险降低了21%（HR, 0.79; 95% CI, 0.65-0.96）。
布劳恩博士表示：“我们利用CheckMate 9ER试验中的生物样本，深入研究了肿瘤内在生物标志物和外周血生物标志物。”
创新生物标志物分析：机器学习揭示预后新维度
此次生物标志物分析涵盖了多项创新评估：
- 肿瘤生物标志物：除了传统的Agilent/Dako PD-L1 IHC 28-8 pharmDx检测，研究还引入了基于AI的苏木精-伊红（H&E）染色分析，实现了肿瘤微环境的单细胞分辨率绘图，从而提供了细胞类型比例、空间结构和表型等可解释的特征。
- 外周血生物标志物：通过流式细胞术评估常规免疫细胞组成和表型，并首次采用竞争性ELISA定量分析循环细胞外基质（ECM）蛋白。
研究发现，高水平的ECM与纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗组（高 vs 低：HR, 0.57; 95% CI, 0.39-0.83; P = .00358）和舒尼替尼单药治疗组（高 vs 低：HR, 0.52; 95% CI, 0.36-0.75; P = .000438）的PFS改善相关。布劳恩博士指出，与健康志愿者相比，肾癌患者的ECM生物标志物水平升高，且在IMDC预后不良或肉瘤样组织学等高风险疾病患者中，ECM生物标志物水平更高。
进一步分析显示，在纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗组中，高水平的Pro-C3 (P = .0025)、Pro-C6 (P = 0.0028)、TUM (P = .0081) 和Pro-C22等ECM生物标志物与较差的PFS相关。同样，Pro-C3、Pro-C6、TUM、Pro-C19、C6M和TGF-beta等生物标志物也与联合治疗组的较差OS相关。
在标准分析之后，布劳恩及其同事整合了来自150名患者的4000多项测量数据，并进行了数据清洗和特征工程。他们识别出变异性最大的16个特征（包括PD-L1染色、4个ECM标志物、4个PBMC标志物和7个H&E可解释特征），这些特征解释了85%的变异性，用于后续的模型构建。
布劳恩博士强调：“我们构建了一个多变量机器学习模型，并测试了其性能。我希望强调的是，整合多个因素是关键。”
单变量机器学习分析显示，有6个特征似乎可以预测纳武利尤单抗联合卡博替尼的响应，包括：PD-L1水平、VICM、Pro-C6、ESI中浆细胞比例、ESI中癌细胞比例以及FOXP3阳性、CD4阳性T细胞。布劳恩博士解释说：“我们可以看到，其预测能力非常有限。”
然而，通过多变量机器学习分析，有10个特征被确定为预后预测因子，包括：PD-L1水平、VICM、ESI中浆细胞比例、ESI中癌细胞比例、LAG3阳性、CD8阳性T细胞、肿瘤中巨噬细胞与成纤维细胞的密度比、PD-1阳性、CD8阳性T细胞、TUM、FOXP3阳性、CD4阳性T细胞以及PRO-C6。
布劳恩博士表示：“我们现在看到了显著提高的预测能力……这代表了我们所有四个数据类别（ECM、H&E HIF、PD-L1和PBMC）的整合。”
肾细胞癌生物标志物分析的未来方向
布劳恩博士解释说：“我们知道肾细胞癌在免疫生物学上与其他实体瘤不同，因此我们不能简单地从其他肿瘤（如肿瘤突变负荷或PD-L1）中推断生物标志物。”他指出，尽管进行了许多生物标志物研究，但肾细胞癌对新型检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的响应和耐药性决定因素在很大程度上仍未明确。
此次会议上展示的机器学习模型是基于短期结局数据（如响应者与非响应者）进行训练的，旨在阐明响应和耐药机制。布劳恩博士表示，下一步该模型将被整合到临床试验预测算法中，利用肿瘤生长动力学、标准治疗患者的群体生存信息以及基于模型的响应概率来预测试验药物治疗人群的长期生存情况。
布劳恩博士补充说：“利用这种预测方法，仅基于基线值，我们看到该模型对PFS和总生存期都有相当好的预测。”
他也指出，该分析存在局限性，即仅对发现数据集进行了有限特征的分析。研究人员需要将更多特征整合到模型中，例如T细胞表型、遗传学和分子亚型，并评估其在其他临床试验中的预后/预测潜力。
布劳恩博士总结道：“我们发现，结合肿瘤和循环生物标志物在预测能力上优于单独的生物标志物……这些发现表明，肿瘤微环境和循环因子共同影响预后，最终为未来的整合性生物标志物发现奠定了良好基础。”
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参考资料
Braun DA, Vemula SV, Cook D, et al. An integrative analysis of circulating and tumor microenvironment (TME) determinants of patient response in the Checkmate 9ER (CM 9ER) trial of nivolumab and cabozantinib (NIVO+CABO) in advanced renal cell carcinoma (aRCC). J Clin Oncol. 2025;43(16):abstract 4511. doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.4511
