结直肠癌（CRC）作为全球第三大常见癌症和第二大癌症相关死亡原因，对人类健康构成了严峻挑战。尽管手术、化疗、靶向治疗和免疫疗法取得了显著进步，但晚期结直肠癌患者的预后仍不尽如人意，治疗耐药性问题突出。这迫切需要我们对结直肠癌的分子机制有更深入的理解，从而为早期诊断、精准生物标志物和创新治疗方案开辟新途径。
近年来，癌症转录组调控中的转录后修饰，特别是转移RNA（tRNA）修饰，已成为翻译重编程的关键协调因子。tRNA不再仅仅被视为蛋白质合成的适配器，通过m1A、m5C和m7G等多种修饰，它被认为是影响肿瘤发生、转移潜力和治疗耐药性的关键调节因子。然而，tRNA修饰在结直肠癌中的确切作用和机制，在很大程度上仍是未解之谜。
TRMT6：结直肠癌进展中的关键“翻译检查点”
一项由上海交通大学陈萦晅、房静远、Gao Qin-Yan团队在《Nature Cancer》上发表的突破性研究，为我们揭示了TRMT6介导的tRNA N1甲基腺苷（m1A）修饰在结直肠癌（CRC）进展中的关键作用。该研究发现，tRNA m1A甲基转移酶TRMT6在人类CRC组织中显著上调，且TRMT6的高表达与CRC患者的低生存率密切相关。
通过原位、转移性和条件性敲除小鼠模型，研究团队明确证实了TRMT6在CRC中的致癌作用。从分子机制层面来看，TRMT6通过维持TRMT6-TRMT61A复合物的稳定性，进而增加tRNA m1A的水平。这一过程至关重要，因为它影响了细胞内组蛋白的合成。研究发现，靶向CRC细胞中TRMT6介导的tRNA m1A修饰，会破坏特定tRNA（如tRNA-Lys-TTT-1-1）的稳定性，并以密码子偏向的方式损害组蛋白mRNA的翻译，从而限制组蛋白合成并阻碍细胞周期进程。这有力地证明了TRMT6在CRC细胞加速组蛋白合成中扮演着一个关键的“翻译检查点”角色。
TRMT6介导的tRNA m1A修饰在调节CRC进展中的作用和潜在机制
（图源自Nature Cancer）
靶向TRMT6：结直肠癌治疗的新希望与海外购药途径
这项研究的发现为结直肠癌的治疗开辟了新的方向。研究强调，TRMT6作为CRC中过表达的tRNA甲基转移酶6非催化亚基，是加速组蛋白合成和推动CRC进展的关键翻译检查点。令人振奋的是，针对TRMT6的胆固醇偶联、化学修饰的siRNA在CRC中显示出有前景的治疗效果，并且与细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂联合使用时，其抗癌效果能得到显著增强。
这些研究结果提供了直接证据，将TRMT6介导的tRNA m1A修饰与CRC中的组蛋白合成紧密联系起来，突显了其在翻译的表观转录控制中的重要作用。这一发现为靶向tRNA修饰和组蛋白合成的新型治疗策略打开了大门，在结直肠癌及其他癌症中具有潜在的广泛应用前景。对于正在寻求最新靶向药或抗癌药的患者而言，了解这些前沿研究进展至关重要。
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结语
总而言之，上海交通大学的这项研究不仅深入揭示了TRMT6在结直肠癌发生发展中的核心机制，更将其确立为一个极具潜力的靶点，为未来抗癌药的研发指明了方向。随着对这些分子机制理解的不断深入，我们有理由相信，针对TRMT6和tRNA修饰的创新疗法将为结直肠癌患者带来新的希望，改善他们的预后和生活质量。
