在与癌症抗争的漫长旅程中，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）无疑是极具挑战性的对手。当癌细胞扩散并对传统激素疗法产生耐药时，患者的治疗选择变得尤为关键。然而，医学科技的进步从未止步，一种名为[177Lu]Lu-PSMA-617（LuPSMA）的靶向放射性配体疗法，正以其独特的精准性，为mCRPC患者带来新的希望。它通过精准识别并打击癌细胞表面的PSMA（前列腺特异性膜抗原），实现了“定点清除”，已逐渐成为mCRPC治疗领域的新标准。
尽管LuPSMA疗效显著，但如何精准筛选出最能从中获益的患者，一直是临床医生和患者共同关注的焦点。能否在治疗开始前，就预知哪些患者将获得最佳疗效，从而优化治疗路径，避免不必要的尝试？答案或许就隐藏在血液中的“基因碎屑”——循环肿瘤DNA（ctDNA）里。ctDNA，这些由肿瘤细胞释放到血液中的微小DNA片段，如同癌细胞的“秘密情报”，承载着肿瘤最真实的基因信息，为我们提供了一种非侵入性的“液体活检”工具。
近期，一项发表于《Nature Medicine》的开创性研究——TheraP试验，不仅直接比较了LuPSMA与传统化疗药物卡巴他赛（cabazitaxel）的疗效，更首次在大型随机试验中，通过对近300份ctDNA样本的深度剖析，揭示了ctDNA在预测LuPSMA和卡巴他赛疗效方面的差异化价值。研究人员惊喜地发现，特定ctDNA特征的患者，竟能成为LuPSMA治疗的“超级响应者”；某些基因变异，也预示着对不同疗法的独特反应。更深层次的发现是，研究还深入剖析了癌细胞产生耐药性的“演化剧本”，为未来克服耐药提供了重要线索。
这项突破性研究不仅仅是一组数据，更是开启前列腺癌精准治疗新篇章的“金钥匙”。ctDNA这枚“隐形指南针”，正帮助我们识别“天选之子”，优化治疗选择，并有望革新未来的临床实践。对于寻求海外靶向药治疗方案的患者而言，了解这些前沿研究成果至关重要。MedFind致力于为全球患者提供专业的靶向药代购服务，以及前沿的AI问诊服务，并提供最新的抗癌资讯，帮助您获取所需的抗癌药和诊疗信息。
TheraP试验：一场前列腺癌精准治疗的“对决”
TheraP试验（ANZUP 1603；Clinical Trials.gov identifier: NCT03392428）是一项开放标签、随机化的II期临床试验，旨在深入比较LuPSMA与卡巴他赛在接受多西他赛（docetaxel）治疗后进展的mCRPC患者中的疗效。这项研究不仅是简单的药物效果比拼，更是一场结合“分子成像”与“液体活检”的联合侦察行动，为我们全面了解癌细胞的真实面貌提供了前所未有的机会。
严格的患者筛选标准
TheraP试验在患者入组时，采用了极为严格的分子成像筛选标准。所有患者均需通过PSMA-PET（前列腺特异性膜抗原正电子发射断层显像）和FDG-PET（2-[18F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖正电子发射断层显像）进行双重评估。具体要求包括：至少有一个病灶的PSMA最大标准摄取值（SUVmax）≥20，所有可测量病灶的PSMA最大标准摄取值（SUVmax）>10，并排除FDG摄取与PSMA摄取不一致的病灶（即FDG阳性但PSMA摄取低的病灶）。这种“火眼金睛”般的筛选，确保了入组患者的肿瘤都具有较高的PSMA表达水平，理论上对LuPSMA治疗更为敏感。
ctDNA样本的代表性与深度分析
研究共纳入183名至少接受一剂LuPSMA或卡巴他赛治疗的患者，其中98%（180名）在治疗前采集了血液样本。这些患者多数曾接受雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗，部分患者甚至同时接受过阿比特龙（abiraterone）和恩扎鲁胺（enzalutamide）。研究人员确认，治疗前血液样本的患者特征和治疗疗效与整个研究人群（200名患者）高度相似，这充分保证了ctDNA分析样本的良好代表性。
对这些ctDNA样本进行了深度靶向测序，采用了经过验证的定制前列腺癌研究分析方法，能够高精度解析体细胞突变、染色体非整倍体、局部拷贝数变异和复杂的结构重排。通过与患者白细胞（WBC）DNA的同步测序，研究人员能够精准区分肿瘤特异性变异与生殖系变异。最终，178份高质量的ctDNA样本构成了本次生物标志物分析的核心数据。这项研究将ctDNA分析与分子成像数据相结合，无疑为前列腺癌的精准治疗策略带来了革命性的突破，验证了ctDNA作为预后生物标志物的潜力，并开始揭示其在预测不同治疗方案反应方面的独特价值。
ctDNA：癌症的“秘密情报”与“基因身份证”
循环肿瘤DNA（ctDNA）是近年来肿瘤研究领域最令人振奋的发现之一。它被形象地比喻为癌细胞留下的“基因指纹”或“秘密情报”，在患者血液中默默地讲述着肿瘤的故事。与传统的组织活检不同，ctDNA分析是一种非侵入性的“液体活检”，只需抽取少量血液即可获取肿瘤的基因信息，这对于无法进行组织活检或肿瘤异质性较高的患者来说，无疑是一大福音。
ctDNA分数的奥秘：肿瘤负荷的晴雨表
在这项研究中，ctDNA分数（ctDNA%）被用来评估肿瘤负荷和癌症的侵袭性。ctDNA%通过全基因组非整倍性（aneuploidy）和体细胞突变（somatic mutation）结合的方法进行测量和验证。研究人员根据ctDNA%将患者分为三个预后类别：低或未检测到（<2%）、中等（2%-30%）和高（>30%）。结果显示，基线ctDNA%在LuPSMA组和卡巴他赛组之间没有显著差异（P=0.95），这保证了两组的可比性。
高ctDNA%：预示更严峻的挑战
与预期一致，高ctDNA%（中位28%）的患者群体通常预示着更差的预后。这项研究纳入的mCRPC患者群体普遍接受过多种治疗，因此ctDNA水平也相对较高。高ctDNA%与患者的血液学和生化预后标志物（如PSA水平、碱性磷酸酶、血红蛋白和乳酸脱氢酶）显著相关，表明它确实能够反映肿瘤的活跃程度和对身体的负荷。此外，高ctDNA%还与患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的缩短密切相关，进一步印证了ctDNA%作为预后标志物的强大能力。
ctDNA与分子成像的“协同作战”
PSMA-PET和FDG-PET等分子成像参数也能对mCRPC患者进行风险分层，但ctDNA%与这些成像参数之间的关系尚不完全清楚。这项研究首次系统地比较了ctDNA%与PSMA-PET和FDG-PET成像参数的独立生物标志物潜力。研究发现，ctDNA%与大部分影像学参数（如总肿瘤体积和摄取强度）存在显著相关性。例如，基线ctDNA%与全身PSMA总肿瘤体积和FDG代谢肿瘤体积呈中度正相关。这意味着ctDNA%越高，通常肿瘤负荷越大，代谢也越活跃。有趣的是，高ctDNA%（>30%）的患者PSMA中位SUVmean明显低于低ctDNA%（<2%）患者的SUVmean。这可能暗示着，高ctDNA%反映了肿瘤的高度异质性和侵袭性，导致整体PSMA表达相对较低。同时，高ctDNA%与FDG代谢肿瘤体积显著相关，进一步支持了ctDNA%作为肿瘤侵袭性标志物的价值。
这项研究首次全面展示了ctDNA%作为独立于分子成像参数的预测性生物标志物的潜力。它不仅仅是肿瘤负荷的简单反映，更像是打开了一扇窗，让我们得以窥见癌细胞内部的基因景观，为治疗方案的精准选择提供了至关重要的线索。ctDNA的出现，正在逐步改变我们对癌症的认知，并为未来的精准医疗铺平道路。
ctDNA的“水晶球”：预测治疗的“天选之子”
ctDNA分析的真正魔力，在于它能够像“水晶球”一样，在治疗开始前就预示出哪些患者可能成为某种疗法的“天选之子”。TheraP试验的ctDNA分析，首次在随机对照试验中验证了ctDNA%在预测LuPSMA与卡巴他赛疗效方面的差异化潜力。
低ctDNA%：LuPSMA的“超级响应者”
研究发现，基线ctDNA%较低（<2%）的患者，对LuPSMA的生化反应（PSA50，即PSA水平降低≥50%）率显著优于卡巴他赛。具体来说，低ctDNA%组的LuPSMA患者中有100%达到了PSA50，而卡巴他赛组则只有58%达到。这是一个惊人的差异，表明对于低ctDNA%的患者，LuPSMA几乎可以确保生化反应，效果远超卡巴他赛。随着ctDNA%的升高，LuPSMA的这种PSA50优势逐渐减弱，在高ctDNA%（>30%）的患者中，两组之间的PSA50反应率没有显著差异。这清晰地表明，ctDNA%能够作为衡量LuPSMA治疗“潜力”的重要指标。
无进展生存期的“命运逆转”
ctDNA%不仅能预测生化反应，还能显著影响患者的无进展生存期（PFS）。研究显示，低ctDNA%的患者在LuPSMA治疗中获得了不成比例的更大益处，中位PFS增加了8.7个月（LuPSMA组为14.7个月，而卡巴他赛组为6.0个月）。这意味着对于这类患者，LuPSMA能够显著延长疾病控制的时间，其治疗效果甚至超越了未经生物标志物筛选的整体人群。与低ctDNA%患者的优异表现形成对比的是，高ctDNA%患者的治疗结局无论使用LuPSMA还是卡巴他赛都相似。这进一步强调了ctDNA%在区分不同治疗人群中的关键作用。
独立于影像学的预测价值
即使在多变量分析中，考虑了基线PSMA SUVmean（唯一已知的LuPSMA预测性生物标志物），低ctDNA%仍然独立预测了LuPSMA相对于卡巴他赛的优异PFS。这说明ctDNA%与PSMA-PET影像学参数各自提供了独立的预测信息，两者的结合能够进一步细化患者的预后分层。
然而，尽管低ctDNA%的患者在LuPSMA治疗中表现出优异的PSA反应率和更长的PFS，但这种优势并未延伸到总生存期（OS），在任何基线ctDNA%风险类别中，ctDNA%均未能预测OS的差异化结局。这提示我们，PFS的延长可能需要更长时间才能转化为OS的显著改善，或者在mCRPC晚期患者中，影响OS的因素更为复杂，仅靠ctDNA%可能不足以完全捕捉。
总而言之，这些数据强有力地表明，ctDNA%是预测和预后LuPSMA与卡巴他赛治疗反应的潜在生物标志物，尤其对于经过分子成像筛选、多西他赛治疗后进展的mCRPC患者，低ctDNA%预示着LuPSMA的“天选之子”群体。这项发现为未来的治疗选择提供了宝贵的指导，也为ctDNA在精准肿瘤学中的应用增添了浓墨重彩的一笔。对于寻求靶向药治疗的患者，了解这些前沿信息，并通过专业平台如MedFind获取海外靶向药代购服务，将有助于做出更明智的决策。
解码癌症的“基因天书”：驱动基因与药物响应的“基因密码”
除了ctDNA%这个整体性指标外，隐藏在ctDNA中的具体基因变异，更是癌细胞的“基因身份证”，揭示了其独特的生物学特征和潜在的治疗靶点。TheraP试验对基线ctDNA样本中基因驱动变异的详细分析，为我们解码癌症的“基因天书”提供了关键线索。
常见驱动基因的“全景图”
研究人员详细分析了mCRPC中常见的前列腺癌驱动基因变异频率。结果显示，在可评估的基线ctDNA样本中，最常发生变异的基因是雄激素受体（AR）基因（68%）、肿瘤抑制基因TP53（53%）和PTEN（35%）。这些基因变异的频率与之前未经选择的初治或二线mCRPC患者的ctDNA和转移组织研究结果基本一致。特别值得关注的是，TP53、PTEN和BRCA2（乳腺癌易感基因2）基因的失活，很大程度上是由基因结构变异引起的。
PTEN：命运的“分岔路口”
PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物）是一个重要的肿瘤抑制基因，参与调节细胞生长、增殖和凋亡等多种关键细胞过程。PTEN功能的丧失与多种癌症的发生发展密切相关。这项研究发现，PTEN基因的变异与PSMA SUVmean表达的下降相关，同时与FDG代谢肿瘤体积的增加相关。这提示PTEN变异可能通过PI3K通路的上调，导致葡萄糖代谢增强，从而影响PSMA的表达。
更重要的是，PTEN变异状态对LuPSMA和卡巴他赛的治疗结局产生了差异化的影响。在ctDNA可检测的患者中，PTEN变异与LuPSMA相比，与卡巴他赛治疗的较差结果相关。具体而言，PTEN变异的患者在卡巴他赛治疗下，其PFS显著缩短，而LuPSMA治疗下的PFS没有明显差异。这意味着，对于PTEN变异的患者，LuPSMA可能比卡巴他赛更有效。在总生存期（OS）方面，PTEN变异的患者接受LuPSMA治疗后，中位OS较卡巴他赛治疗延长了6.1个月。这些结果强有力地提示，对于PTEN变异的mCRPC患者，LuPSMA可能是一个更优的选择。
ATM：一线生机的“守护者”
ATM（共济失调毛细血管扩张症突变）基因在DNA损伤修复（DDR）中发挥关键作用。先前的研究表明，DNA损伤修复基因的缺陷可能影响对放射治疗的敏感性。TheraP试验定性探索了DDR基因变异患者的治疗结局，发现存在DDR基因变异的患者，其在LuPSMA治疗中获得最深和最持久缓解的患者，通常伴有ATM基因的有害变异和BRCA2基因的有害变异，甚至包括那些PSMA SUVmean较低的患者。值得一提的是，两名ATM基因完全缺失的患者在LuPSMA治疗中获得了异常显著的益处，PSA水平降至不可检测，PFS分别长达30.2个月和23.1个月。这虽然是少数病例，但强烈暗示ATM缺陷可能是LuPSMA敏感性的一个标志。与此相反，CDK12基因突变的患者则从卡巴他赛中获益，而在LuPSMA治疗下，所有3名CDK12突变的mCRPC患者均在PFS中位数前进展。这些“零星”的观察结果，虽然需要更多研究验证，但已为我们寻找LuPSMA敏感性或耐药性的生物标志物指明了方向。
AR和TP53：预后而非预测的“标志”
雄激素受体（AR）基因在mCRPC中扮演着核心角色，其扩增和突变与ARPI耐药密切相关。然而，在这项研究中，AR基因的任何变异类型均未与LuPSMA或卡巴他赛的治疗结局差异化相关。这与这些药物不直接靶向AR信号通路的机制相符。TP53（肿瘤蛋白p53）是另一个重要的肿瘤抑制基因，其变异通常预示着不良预后。研究发现，TP53变异与患者PFS和OS的缩短显著相关，但与PSA50反应率无关，并且这种预后效应独立于治疗方案和TP53等位基因状态。这意味着TP53变异是一个重要的预后指标，但它并不能预测哪种治疗对TP53变异患者更有效。
总而言之，ctDNA中的驱动基因变异分析为我们提供了更细致的患者分层依据。PTEN变异的患者在LuPSMA治疗中可能获得更大益处，而ATM缺陷则可能预示着对LuPSMA的超常反应。这些发现为mCRPC的精准治疗策略提供了新的候选生物标志物，有望指导临床医生为患者选择最合适的抗癌药方案。对于需要获取这些先进靶向药的患者，MedFind提供专业的海外靶向药代购服务，确保患者能够及时获得所需药物。
追踪癌细胞的“变身”：耐药机制的“演化剧本”
癌症的狡猾之处在于其强大的适应和进化能力。在治疗压力下，癌细胞会不断“变身”，发展出耐药机制，使得原本有效的药物失效。因此，理解治疗耐药的“演化剧本”，对于制定长期有效的治疗策略至关重要。TheraP试验的ctDNA分析，不仅关注基线状态，更通过对治疗前后ctDNA样本的比较，深入探索了LuPSMA和卡巴他赛的获得性耐药机制。
“基因图谱”的相对稳定
研究人员对106对配对的基线和进展期ctDNA样本进行了比较分析，发现患者的突变状态高度一致。在可评估的基线突变中，95%在疾病进展时仍可被重新检测到，这表明即使在治疗压力下，肿瘤的基因图谱也相对稳定，核心驱动变异很少发生“乾坤大挪移”。TP53、PTEN和RB1（视网膜母细胞瘤易感基因）的拷贝数状态在治疗过程中也保持稳定。全基因组非整倍性图谱也高度相关，进一步支持了肿瘤基因组的整体稳定性。
这些数据表明，无论是LuPSMA还是卡巴他赛，在很大程度上并没有显著改变mCRPC已建立的基因组景观。这与大多数驱动基因缺陷（即使是在第三线治疗后）都起源于转移扩散之前的推测相符。换句话说，癌细胞的“变身”可能更多地体现在数量和比例上，而非核心“身份”的彻底改变。
耐药性的“微观演化”与“亚克隆波动”
虽然没有观察到明显的“基因图谱”大变脸，但研究人员仍然通过定量分析患者的突变等位基因频率（VAF），并根据ctDNA%和拷贝数进行调整，以寻找治疗诱导的克隆选择迹象。研究发现，在LuPSMA治疗进展后，蛋白质改变突变的新生发生率非常罕见。即使有新发现的突变，也仅在少数病例中影响到TP53、RB1、PTEN和AR等基因。更重要的是，在两种治疗下，编码PSMA的FOLH1基因的编码区均未检测到治疗引起的突变。这排除了PSMA表达的普遍丧失作为主要获得性耐药机制的可能性。
研究发现，时间上不一致的突变（即在基线或进展期才检测到的突变）大多属于亚克隆（subclonal）水平，而不是完全的克隆性清除。这意味着，癌细胞群体内部存在着复杂的“亚克隆波动”和“群体通量”（population flux）。大多数在基线和进展期ctDNA%均≥5%的患者，尽管核心驱动基因变异保持稳定，但都表现出某种程度的克隆性（亚克隆）波动，主要表现为调整后VAF的改变，而非新突变的出现或旧突变的消失，或AR拷贝数和全基因组非整倍性的微扰。这暗示LuPSMA和卡巴他赛仍在塑造转移性肿瘤的生态系统。
无主导性获得性耐药机制
令人鼓舞的是，在该分析中，没有发现LuPSMA或卡巴他赛治疗后出现任何反复出现的获得性耐药机制。AR基因拷贝数或增强子在治疗前后没有显著差异，也未观察到AR LBD（配体结合域）突变在治疗期间的富集。这表明，在接受雄激素剥夺治疗的患者中，尽管存在持续的选择压力，但获得性耐药性并非通过AR基因型的普遍增强或减弱来介导。
研究最终根据突变克隆性、AR拷贝数和全基因组非整倍性的定量变化，将个体分为“群体通量”（temporal population shift）组和“无通量”（no shift）组。结果显示，存在群体通量的患者获得了更深的PSA反应，而无群体通量的患者PSA原发性升高频率更高，这可能是由于治疗敏感细胞群的耗竭，随后被基因型不同的耐药克隆重新填充所致。
这项研究强调，癌细胞的耐药机制并非总是通过某个单一的基因突变来主导，而可能是一个复杂的群体演化过程，涉及亚克隆的扩张、收缩和基因组的微调。这种对耐药机制的深入理解，对于开发克服耐药、实现长期疾病控制的策略至关重要。对于寻求抗癌药的患者，了解这些复杂的耐药机制，有助于更好地规划长期治疗方案。
液体活检的未来：开启精准肿瘤学新纪元
TheraP试验的ctDNA分析结果，为我们描绘了液体活检在精准肿瘤学领域激动人心的未来。它不仅仅是一项科学发现，更是为临床实践提供了新的思考维度，有望开启癌症治疗的新纪元。
ctDNA：精准治疗的“罗盘”
这项研究最核心的贡献在于，它有力地提名了ctDNA分数作为预测LuPSMA疗效的新型生物标志物。对于经历过多西他赛治疗后进展的mCRPC患者，如果其基线ctDNA%较低，那么LuPSMA治疗可能会带来显著的PSA反应和PFS延长。这种“ctDNA%指导”的治疗策略，将极大地优化LuPSMA的临床应用。未来医生可以通过简单的血液检测，就能判断出哪些患者更有可能从LuPSMA中获得最大的益处，从而避免不必要的治疗尝试，节省医疗资源，并减轻患者的负担。这就像是为每位患者量身定制一张治疗地图，指引他们走向最佳的治疗路径。
ctDNA与影像学的“珠联璧合”
目前，LuPSMA的治疗选择主要依赖于PSMA-PET影像学结果。TheraP试验的数据表明，ctDNA%与PSMA-PET和FDG-PET等分子影像学参数存在相关性，但更重要的是，ctDNA%提供了独立的预测价值。这意味着，ctDNA检测并非要取代分子影像学，而是作为其强大的补充。在临床实践中，ctDNA可以作为一种便捷的“分流工具”。例如，对于那些无法进行PSMA-PET或FDG-PET检查的患者，或者在等待影像学结果期间，ctDNA检测可以提供初步的基因组信息，帮助医生快速评估患者的治疗适应性。这种“珠联璧合”的策略，将大大提高治疗选择的效率和准确性，尤其是在全球范围内扩大PSMA靶向放射性配体治疗可及性的背景下，ctDNA的简便性将发挥巨大作用。
克服挑战，拥抱未来
当然，这项研究也存在一定的局限性。首先，TheraP试验入组的患者均经过严格的分子影像学筛选，具有高PSMA肿瘤摄取且无FDG不一致性疾病，这使得研究结果在一定程度上可能不适用于未经此类筛选的患者群体。其次，研究中的低ctDNA%患者亚组规模相对较小，需要更大规模的前瞻性研究进行验证。此外，尽管ctDNA%在PFS上表现出预测性，但对OS的差异化影响尚未体现。
然而，这些挑战恰恰指明了未来研究的方向：
- 更早期疾病阶段的探索： 在ARPI和/或紫杉醇（taxane）初治的mCRPC患者中，ctDNA未被检测到的比例更高（20%-43%）。因此，在疾病的更早期阶段探索ctDNA%的预测价值，可能会有更大的临床意义。
- 多模态生物标志物的整合： 未来的精准治疗将不仅仅依赖于单一的生物标志物。结合ctDNA、分子影像学，甚至表观基因组学等多种数据，构建更全面的预测模型，将是重要的发展方向。
- 其他PSMA靶向疗法的指导： LuPSMA的成功开启了PSMA靶向放射性核素治疗的新时代。ctDNA分析框架同样可以应用于评估其他PSMA靶向放射性核素治疗（如锕-225、铽-161）的临床开发，加速这些新药的研发进程。
- 耐药机制的持续深入： 尽管该研究未发现主导性的获得性耐药基因变异，但克隆性通量的观察提示了肿瘤演化的复杂性。未来需要更精细的分子追踪技术，深入理解癌细胞在治疗压力下的“变身”策略，从而开发出能有效克服耐药的治疗方案。
TheraP试验的ctDNA分析，无疑是前列腺癌精准治疗领域的一项重要突破。它不仅证实了ctDNA作为预后和预测生物标志物的强大潜力，更重要的是，为我们理解癌症的复杂性、指导临床决策提供了全新的视角。ctDNA这个“秘密情报”工具，正帮助我们从“盲人摸象”式的治疗走向“精准制导”式的打击。对于全球患者而言，获取这些前沿的靶向药和抗癌药信息，以及专业的海外购药渠道至关重要。MedFind致力于提供全面的靶向药代购服务、AI问诊服务和抗癌资讯，助力患者获得最佳治疗方案。
参考文献
Kwan EM, Ng SWS, Tolmeijer SH, Emmett L, Sandhu S, Buteau JP, Iravani A, Joshua AM, Francis RJ, Subhash V, Lee ST, Scott AM, Martin AJ, Stockler MR, Donnellan G, Annala M, Herberts C, Davis ID, Hofman MS, Azad AA, Wyatt AW; TheraP Investigators and the ANZUP Cancer Trials Group. Lutetium-177–PSMA-617 or cabazitaxel in metastatic prostate cancer: circulating tumor DNA analysis of the randomized phase 2 TheraP trial. Nat Med. 2025 May 27. doi: 10.1038/s41591-025-03704-9. Epub ahead of print. PMID: 40425844.
