ESR1突变型晚期乳腺癌新突破：卡米司曲联合CDK4/6抑制剂显著延长PFS，实现早期干预

晚期乳腺癌的治疗一直面临诸多挑战，特别是对于出现耐药性基因突变的患者。其中，ESR1突变是雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者在接受一线芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂治疗后常见的耐药机制。然而，一项名为SERENA-6的III期临床试验带来了令人振奋的突破，该研究首次证实了在疾病进展前通过循环肿瘤DNA（ctDNA）监测并早期干预的重要性，为ESR1突变型晚期乳腺癌患者提供了新的治疗希望。

SERENA-6研究核心发现：卡米司曲显著改善PFS

在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的SERENA-6（NCT04964934）III期临床试验结果显示，对于ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，若在一线治疗期间出现ESR1突变但尚未出现疾病进展，早期切换至卡米司曲（Camizestrant）联合CDK4/6抑制剂的治疗方案，相比继续使用芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂，能够显著延长患者的无进展生存期（PFS）。

研究数据显示，接受卡米司曲联合CDK4/6抑制剂治疗的患者（n=157），中位PFS达到16.0个月（95% CI, 12.7-18.2），而继续接受AI/CDK4/6抑制剂治疗的患者（n=158），中位PFS仅为9.2个月（95% CI, 7.2-9.5）。这意味着，早期干预策略将患者的PFS几乎翻倍（HR, 0.44; 95% CI, 0.31-0.60; P < .00001）。此外，卡米司曲组的12个月和24个月PFS率分别为60.7%和29.7%，远高于对照组的33.4%和5.4%。

主要研究作者、英国皇家马斯登和癌症研究所主任Nicholas C. Turner博士强调：“SERENA-6是首个全球性注册III期研究，证明了ctDNA监测在疾病进展前检测并治疗新兴耐药性的临床实用性。”

SERENA-6试验的背景与创新设计

Turner博士指出，尽管ESR1突变在诊断时罕见（不到5%的晚期病例），但在接受一线AI和CDK4/6抑制剂治疗后，约40%的患者会发展出ESR1突变，导致疾病进展。然而，这些突变可以在影像学进展前约6个月通过ctDNA检测到，这为早期干预提供了窗口。

卡米司曲是一种新型口服选择性ER降解剂（SERD）和完全ER拮抗剂，旨在抑制和降解突变型和野生型ER。此前，美国FDA已授予该药快速通道资格。研究人员推测，通过将ctDNA检测与疾病进展前早期整合卡米司曲相结合，可以延长一线治疗的临床获益。

SERENA-6是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入了ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，这些患者已接受至少6个月的AI联合CDK4/6抑制剂作为一线内分泌治疗，并且ctDNA中可检测到ESR1突变，但无疾病进展证据。

研究细节与患者筛选

研究共筛选了3325名接受一线AI和CDK4/6抑制剂治疗至少6个月的患者。通过Guardant360 CDx检测，每2至3个月进行ctDNA中的ESR1突变检测。在3256名接受检测的患者中，有548名检测到ESR1突变，其中51%在首次检测时呈阳性，38%在2至5次检测后呈阳性，11%在第五次检测后呈阳性。最终，315名患者被随机分配，1:1接受每日75毫克卡米司曲加持续CDK4/6抑制剂（并用AI安慰剂），或持续AI（阿那曲唑或来曲唑）加CDK4/6抑制剂（并用卡米司曲安慰剂）。治疗持续至疾病进展、不可接受的毒性、患者退出或死亡。

主要终点是研究者评估的RECIST 1.1标准下的PFS。次要终点包括第二次疾病进展或死亡时间、总生存期、安全性以及患者报告结局。患者根据内脏疾病（有/无）、ESR1突变检测时间（首次检测/后续检测）、CDK4/6抑制剂加AI治疗启动至随机化时间（<18个月/≥18个月）以及CDK4/6抑制剂选择（帕博西尼[Ibrance]、瑞博西尼[Kisqali]或阿贝西利[Verzenio]）进行分层。

次要终点与临床意义

研究还评估了全球健康状况/生活质量（QOL）恶化时间（TTD）。根据欧洲癌症研究与治疗组织30项生活质量问卷，卡米司曲组（n=107）的中位TTD为23.0个月（95% CI, 13.8-不可计算），而持续AI/CDK4/6抑制剂组（n=95）为6.4个月（95% CI, 2.8-14.0），调整后的HR为0.53（95% CI, 0.33-0.82; 名义P < .001）。这表明卡米司曲方案在延长患者生活质量方面也表现出显著优势。

Turner博士指出，卡米司曲方案因不良反应导致的治疗中断率较低。他总结道：“这些数据凸显了一种肿瘤学新治疗策略的潜力，即在耐药性导致疾病进展之前进行治疗。”

ASCO首席医疗官兼执行副总裁Julie Gralow博士补充说：“我们正在使用液体活检来检测ctDNA。这次会议有专门的环节讨论在结肠癌中的应用，但这项研究的创新之处在于，它利用ctDNA检测新兴耐药性，且在影像学显示肿瘤进展之前。”

展望未来：靶向治疗新策略与海外购药途径

SERENA-6研究的成功，为ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的治疗带来了革命性的新思路。通过ctDNA液体活检技术，医生可以在疾病进展的早期阶段，甚至在影像学表现出来之前，就发现潜在的耐药性突变，并及时调整治疗方案，从而延长患者的生存期并改善生活质量。尽管卡米司曲尚未获得FDA批准，但这项研究无疑为未来靶向药在乳腺癌一线治疗中的应用铺平了道路。

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