对于晚期结直肠癌患者而言，寻找有效且安全的治疗方案一直是重中之重。特别是对于携带特定基因突变的患者，靶向治疗带来了新的希望。近日，一项备受关注的临床研究——KANDLELIT-001试验，公布了其在KRAS G12C突变结直肠癌治疗领域的重要进展。研究结果显示，新一代KRAS G12C抑制剂MK-1084，无论是作为单药还是联合用药，均在患者中展现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性，为抗癌药研发注入了新的活力。
核心研究发现
KANDLELIT-001是一项针对KRAS G12C突变晚期结直肠癌患者的I期临床试验。在长达23.2个月的中位随访期内，接受MK-1084单药治疗的患者，其确认的客观缓解率（ORR）达到38%（95% CI, 25%-52%），疾病控制率（DCR）高达83%（95% CI, 70%-92%）。中位缓解持续时间（DOR）为7.1个月（范围，2.5-21.3），显示出持久的治疗效果。
当MK-1084与西妥昔单抗（商品名：爱必妥，Erbitux）联合使用时，治疗效果进一步提升。在中位随访9.2个月后，联合治疗组的ORR达到46%（95% CI, 30%-63%），DCR高达92%（95%, 79%-98%），中位DOR为10.8个月（范围，2.7-11.1+）。
更令人振奋的是，在MK-1084联合西妥昔单抗及化疗（mFOLFOX6方案，包含奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶）的三联治疗组中，尽管中位随访时间较短（4.6个月），但ORR仍达到38%（95% CI, 21%-58%），DCR高达93%（95% CI, 77%-99%），中位DOR尚未达到（范围，1.3+至7.2+），预示着更长的缓解期。这些数据有力地支持了MK-1084在KRAS G12C突变结直肠癌治疗中的潜力。
安全性分析
在安全性方面，MK-1084及其联合方案表现出可管理的安全性特征。在单药治疗组（包括多种实体瘤患者），共发生11例3级治疗相关不良事件（TRAE）和1例4级TRAE。双药联合组和三联治疗组的3级TRAE分别为7例和4例，4级TRAE分别为0例和5例。研究中仅观察到3例剂量限制性毒性（DLT）：单药组1例（3级心电图QT间期延长），三联组2例（3级发热性中性粒细胞减少症和2级周围感觉神经病变）。所有治疗组均未发生TRAE相关的死亡事件。截至数据截止日期，24%的单药组结直肠癌患者、59%的双药组患者和97%的三联组患者仍在接受研究治疗，这进一步证实了MK-1084治疗方案的耐受性。
KANDLELIT-001试验背景与设计
KANDLELIT-001研究是一项多臂、开放标签的I期临床试验，旨在评估MK-1084在多种晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效。其中，有4个研究臂专门针对KRAS G12C突变结直肠癌患者：
- 单药治疗组（臂1+3）：纳入至少接受过一线系统治疗的晚期局部晚期不可切除或转移性实体瘤患者，口服MK-1084，每日总剂量25至800 mg。
- 双药联合组（臂5）：纳入接受过1或2线系统治疗的晚期局部晚期不可切除或转移性结直肠癌患者，口服MK-1084（每日总剂量25至200 mg）联合静脉注射西妥昔单抗（按说明书）。
- 三联治疗组（臂6）：纳入0或1线系统治疗的晚期局部晚期不可切除或转移性结直肠癌患者，口服MK-1084（每日总剂量25至100 mg）联合静脉注射西妥昔单抗（按说明书）和mFOLFOX6化疗方案（包含奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶，按说明书）。
研究的主要终点是DLT、AEs以及导致治疗中断的AEs。关键次要终点是研究者评估的ORR和DOR（根据RECIST 1.1标准）。
未来展望
基于KANDLELIT-001试验的积极结果，一项开放标签的III期临床试验KANDLELIT-012正在进行中。该试验将比较MK-1084联合西妥昔单抗和mFOLFOX6方案，与贝伐珠单抗（商品名：安维汀，Avastin）联合mFOLFOX6方案在一线治疗晚期KRAS G12C突变结直肠癌患者中的疗效。这预示着MK-1084有望成为未来结直肠癌治疗的重要选择。
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