引言：肌层浸润性膀胱癌的治疗挑战
肌层浸润性膀胱癌（MIBC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，其高死亡率给患者和临床医生带来了严峻挑战。尽管近年来在治疗策略上取得了显著进步，但对于非转移性MIBC患者而言，如何找到最优化、最有效的治疗方案，仍是医学界亟待解决的难题。免疫检查点抑制剂（ICI）作为一类重要的靶向药，已在晚期MIBC治疗中展现出卓越的生存获益，并被批准用于辅助治疗。然而，在疾病早期阶段，特别是作为新辅助治疗的应用，其疗效与安全性仍需深入探索。此前研究表明，ICI单药或与化疗联合用于MIBC新辅助治疗，可达到29.4%至46%的病理完全缓解（pCR）率。近期一项III期临床试验更是证实，围手术期度伐利尤单抗联合新辅助吉西他滨–顺铂方案，在生存方面显著优于单纯新辅助化疗。本研究（AURA Oncodistinct – 004）旨在进一步评估阿维鲁单抗在MIBC新辅助治疗中的活性和安全性，并探讨其与标准新辅助化疗方案联合使用的效果，为未来的III期临床试验提供坚实依据，为抗癌药的研发和应用开辟新路径。
研究设计：探索阿维鲁单抗联合化疗的潜力
AURA Oncodistinct – 004是一项由研究者发起、机构赞助的开放标签、多中心、随机、非比较性II期临床研究，在比利时和法国的八个中心进行。研究严格筛选了年龄≥18岁、经组织学证实为尿路上皮癌或以尿路上皮成分为主的亚型（>50%）、临床分期为cT2 – cT4a且伴或不伴淋巴结转移（cN0 – cN1）、ECOG体能状态评分≤1、无远处转移证据的非转移性MIBC患者。排除标准为有远处转移的患者。根据患者对顺铂的耐受性，研究将患者分为两个队列：
- 顺铂耐受队列： 患者被随机（1:1）分配至阿维鲁单抗联合剂量密集型甲氨蝶呤–长春花碱–阿霉素–顺铂（ddMVAC – A）组或阿维鲁单抗联合吉西他滨–顺铂（GC – A）组。
- 顺铂不耐受队列： 患者被随机（1:1）分配至阿维鲁单抗单药治疗组（A）或阿维鲁单抗联合紫杉醇–吉西他滨（PG – A）组。
阿维鲁单抗（10 mg/kg）每两周静脉注射一次，共四到六个周期。GC方案包括吉西他滨（1000 mg/m²静脉注射，第1天和第8天）和顺铂（70 mg/m²静脉注射，第1天），每三周一次，最多四个周期；ddMVAC方案包括甲氨蝶呤（30 mg/m²静脉注射，第1天）、长春花碱（3 mg/m²静脉注射，第2天）、阿霉素（30 mg/m²静脉注射，第2天）和顺铂（70 mg/m²静脉注射，第2天），每两周一次，最多四个周期，ddMVAC用药后24 – 48小时需给予皮下培非格司亭（6 mg），GC方案则根据研究者选择给予培非格司亭。顺铂不耐受队列中，阿维鲁单抗单药治疗最多四个周期，阿维鲁单抗联合紫杉醇–吉西他滨每四周一次，最多两个周期，紫杉醇（80 mg/m²静脉注射，第1天和第15天），吉西他滨（1000 mg/m²静脉注射，第1天和第15天）。所有治疗组均在最后一次新辅助治疗结束后3 – 6周由经验丰富的外科医生进行标准根治性膀胱切除术及双侧盆腔淋巴结清扫术，手术延迟时可额外给予一个周期阿维鲁单抗。主要终点为pCR，次要终点包括非肌层浸润性降期（<ypT2 N0）、不良事件、随机分组后12个月和36个月的事件无进展生存期（EFS）和总生存期（OS）。
核心发现：疗效数据令人鼓舞
本研究的疗效数据为肌层浸润性膀胱癌的新辅助治疗带来了新的希望：
- 顺铂耐受队列： 在可评估患者中，病理完全缓解（pCR）率高达55%（95% CI：44% – 66%），其中ypT0N0率为45%（95% CI：34% – 56%）。具体来看，ddMVAC – A组的pCR率为58%（95% CI：42% – 72%），GC – A组为53%（95% CI：37% – 68%）。截至数据截止日期（2024年10月20日），所有患者至少随访36个月，共报告51例死亡。顺铂耐受队列中，12个月和36个月的事件无进展生存期（EFS）率分别为88%（95% CI：81% – 96%）和73%（95% CI：63% – 84%），总生存期（OS）率分别为93%（95% CI：88% – 99%）和77%（95% CI：68% – 87%）。值得注意的是，疾病进展是主要死亡原因（n = 10，53%）。ddMVAC – A组的36个月OS率更是达到了87%（95% CI：76% – 98%），而GC – A组为67%（95% CI：53% – 84%）。
- 顺铂不耐受队列： 在可评估患者中，pCR率为23%（95% CI：14% – 36%），ypT0N0率为13%（95% CI：6% – 24%）。PG – A组的pCR率为14%（95% CI：6% – 31%），而阿维鲁单抗单药治疗组（A组）的pCR率达到了32%（95% CI：18% – 51%），显示出令人鼓舞的活性。12个月和36个月EFS率分别为62%（95% CI：51% – 76%）和42%（95% CI：31% – 57%），OS率分别为80%（95% CI：70% – 91%）和45%（95% CI：34% – 61%）。疾病进展同样是该队列的主要死亡原因（n = 29，91%）。探索性生存分析进一步揭示，各治疗组中达到pCR的患者，其总生存期（OS）显著优于有残留病灶的患者。
安全性评估：治疗风险可控
在安全性方面，研究结果显示，阿维鲁单抗联合化疗方案的不良事件可控：
- 顺铂耐受队列： 最常见的所有级别治疗相关不良事件（trAEs）包括乏力（n = 58，73%）、恶心（n = 37，47%）和厌食（n = 28，35%）。3 – 4级trAEs发生率为56%（44例），主要为血液学相关，这与化疗的已知副作用相符。
- 顺铂不耐受队列： 最常见的trAEs包括乏力（n = 29，52%）、皮肤病变（n = 10，18%）和腹泻（n = 9，16%）。该队列有7例患者发生3 – 4级trAEs。
总体而言，仅有4例（3%）患者发生3级免疫相关不良事件（irAEs），显示出免疫治疗的良好耐受性。更令人欣慰的是，本研究中未发生治疗相关死亡，也没有患者因不良事件而未能接受后续手术，这进一步证实了该联合治疗方案的临床可行性。
结论与展望：为膀胱癌患者带来新希望
这项II期临床研究的结论令人振奋：在顺铂耐受的非转移性肌层浸润性膀胱癌患者中，阿维鲁单抗联合基于顺铂的新辅助化疗显示出卓越的抗肿瘤活性。其中，ddMVAC – A和GC – A组合的病理完全缓解（pCR）率分别高达58%和53%，3年总生存期（OS）率分别达到87%和67%。特别是ddMVAC – A方案，其毒性特征可管理，且手术等待时间较短，有力支持了其在未来III期新辅助化疗 – 免疫治疗试验中作为化疗搭档的潜力。对于目前尚无标准新辅助治疗方案的顺铂不耐受患者群体，阿维鲁单抗单药治疗展现出令人鼓舞的活性，尽管紫杉醇–吉西他滨（PG）化疗联合阿维鲁单抗在此亚组中未能带来额外益处，但阿维鲁单抗作为靶向药单药的潜力仍值得关注。这些研究成果为膀胱癌患者提供了新的治疗选择和希望，也为抗癌药的进一步研发指明了方向。
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原始出处
Blanc J, Carnot A, Barthélémy P, et al. Avelumab – based neoadjuvant therapy in patients with muscle – invasive bladder cancer(AURA Oncodistinct – 004): a phase 2 multicenter clinical trial. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2025;13:e012045.doi:10.1136/jtc – 2025 – 012045.
