Vepdegestrant：ESR1突变型晚期乳腺癌治疗新希望，无进展生存期显著延长

对于ESR1突变型ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者而言，寻找更有效、副作用更小的治疗方案一直是医学界和患者共同的期盼。近期，一款名为Vepdegestrant（ARV-471）的创新靶向药在III期临床试验中取得了突破性进展，为这类患者带来了新的希望。

Vepdegestrant：ESR1突变型晚期乳腺癌治疗的新里程碑

在备受瞩目的VERITAC-2（NCT05654623）III期临床试验中，Vepdegestrant（ARV-471）在预处理的ESR1突变型ER阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者中，与传统药物Fulvestrant（Faslodex）相比，显著延长了无进展生存期（PFS）。这项由盲法独立中央审查（BICR）评估的数据，在2025年ASCO年会上提前公布，其结果具有统计学意义和临床重要性。

具体数据显示，在Vepdegestrant治疗组（n=136）中位随访7.4个月，PFS中位数为5.0个月（95% CI, 3.7-7.4）；而Fulvestrant治疗组（n=134）中位随访6.0个月，PFS中位数为2.1个月（95% CI, 1.9-3.5）。风险比（HR）为0.57（95% CI, 0.42-0.77; 双侧P < .001），这表明Vepdegestrant将疾病进展或死亡的风险降低了近一半。此外，Vepdegestrant组的6个月PFS率达到45.2%，远高于Fulvestrant组的22.7%。

值得注意的是，Vepdegestrant是首个进入III期临床研究的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）类药物，其独特的靶向机制使其在治疗ESR1突变型乳腺癌方面展现出巨大潜力。

PROTAC新机制：Vepdegestrant如何精准打击癌细胞？

在ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，尤其是在一线内分泌治疗进展后，目前尚无公认的标准治疗方案。Fulvestrant作为一种选择性雌激素受体降解剂（SERD），通常作为二线治疗选择，但在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗进展后，其PFS获益有限。

自2023年1月起，Elacestrant（Orserdu）已成为ESR1突变型ER阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者的新选择，但其PFS中位数仍有局限性。

而Vepdegestrant则是一种选择性口服PROTAC ER降解剂，它能同时靶向突变型和野生型雌激素受体。这种创新的作用机制使其在早期临床试验中就表现出良好的耐受性和活性。在I/II期试验中，对于经过多线治疗的ESR1突变型ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，Vepdegestrant的临床获益率（CBR）高达51.2%。

鉴于其显著的潜力，美国FDA已于2024年2月授予Vepdegestrant快速通道资格，用于治疗经内分泌治疗后的ER阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。

VERITAC-2试验设计与安全性分析

VERITAC-2试验旨在进一步验证Vepdegestrant的疗效。研究纳入了至少18岁、ER阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在最近一次治疗期间或之后出现放射学进展。患者曾接受过一线内分泌治疗和CDK4/6抑制剂，且不超过额外一线内分泌治疗。试验将患者按1:1比例随机分配至每日口服200毫克Vepdegestrant组或肌肉注射500毫克Fulvestrant组。

主要终点是ESR1突变型和所有患者群体的BICR评估PFS。次要终点包括总生存期（OS）、BICR评估的临床获益率（CBR）和客观缓解率（ORR），以及副作用（AEs）。

在次要终点方面，Vepdegestrant组（n=121）在ESR1突变型患者中的CBR是Fulvestrant组（n=119）的两倍多，分别为42.1%和20.2%（OR, 2.88; P < .001）。ORR也显著提高，Vepdegestrant组为18.6%，而Fulvestrant组仅为4.0%（OR, 5.45; P = .001）。

安全性分析显示，Vepdegestrant总体耐受性良好。任何级别的治疗相关不良事件（TEAEs）在Vepdegestrant组中发生率为87%（≥3级为23%），而Fulvestrant组为81%（≥3级为18%）。导致剂量减少或停药的AEs发生率较低（均<5%），这表明Vepdegestrant具有良好的安全性特征。

常见的任何级别TEAEs（发生率≥10%）包括疲劳、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、恶心、贫血、中性粒细胞减少、背痛、关节痛和食欲下降。试验中未发生治疗相关死亡。

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虽然Vepdegestrant的总生存期（OS）数据仍在成熟中，但其在PFS和安全性方面的表现，使其有望成为未来ESR1突变型ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的重要治疗选择。MedFind将持续关注此类创新药物的最新进展，为全球癌症患者提供及时、专业的支持。