大脑，作为人体最精密的指挥中心，一旦遭受肿瘤侵袭，其后果往往是毁灭性的。在众多脑肿瘤中，有一种罕见却极具侵袭性的类型——星形母细胞瘤（Astroblastoma, ABM）。这种脑癌不仅复发率高，且常“偏爱”年轻女性，给患者和医生都带来了巨大挑战。长期以来，关于星形母细胞瘤的起源和致病机制一直是个未解之谜。研究人员发现，不同ABM病例中存在多种看似独立的基因融合，这些“错误拼接”的基因片段究竟如何导致细胞癌变？它们是各自为战，还是遵循着某种共同的“邪恶”逻辑？更重要的是，这种肿瘤究竟起源于大脑的哪种细胞类型？
近期，发表在国际顶级期刊《Nature》上的一项开创性研究，终于揭开了星形母细胞瘤的神秘面纱。这项研究题为“Oncogenic fusions converge on shared mechanisms in initiating astroblastoma”，它令人震惊地揭示：尽管这些与ABM相关的基因融合来源各异，但它们却“殊途同归”，通过识别并结合相同的DNA序列，特异性地改造了大脑中腹侧端脑的神经前体细胞，从而启动了癌变进程。这一里程碑式的发现，不仅精准定位了ABM的细胞起源，阐明了不同融合基因协同致癌的关键分子机制，更重要的是，它为未来星形母细胞瘤的诊断和靶向治疗带来了前所未有的新希望。
星形母细胞瘤的基因指纹：致命基因融合的秘密
星形母细胞瘤最显著的分子特征之一，便是其细胞内存在的基因融合。研究发现，绝大多数ABM病例都涉及MN1基因的重排，其中最常见的包括MN1-BEND2和MN1-CXXC5融合。此外，也存在一些不含MN1的融合类型，例如EWSR1-BEND2、MAMLD1-BEND2或TCF3-BEND2。这些基因融合如同基因组中的“错误拼接”，将原本不相关的基因片段强行连接，形成具有异常功能的融合蛋白。这些融合蛋白往往会获得新的、致癌性的功能，从而驱动细胞的恶性转化。
那么，这些看似各异的基因融合，如MN1-BEND2和MN1-CXXC5，它们的致癌能力究竟源于何处？它们是独立作用，还是共享着某种“行动纲领”？这项最新研究首先将目光投向了融合蛋白中来自BEND2和CXXC5的部分，因为它们都含有预测的DNA结合域（DBDs），这暗示它们可能直接与DNA相互作用，调控基因表达。
“殊途同归”的致癌路径：基因融合的共同“密码”
令人惊讶的是，尽管BEND2和CXXC5蛋白在序列上差异巨大，但研究人员通过精密的实验技术（如SELEX）发现了一个惊人的秘密：它们竟然能够识别相同或高度相似的DNA序列！具体而言，人源BEND2蛋白的BD2结构域能够强效结合DNA上的“CGTT”序列。同样，MN1-CXXC5融合蛋白中的CXXC5部分，尽管结构与BEND2截然不同，但其结合的DNA序列也同样包含“CGTT”主题。晶体结构分析进一步证实，CXXC5的CXXC结构域能与含有“CGTT”的DNA形成复合物。
这一发现意义重大：它表明，尽管这些星形母细胞瘤相关的基因融合（如MN1-BEND2和MN1-CXXC5）源自不同的蛋白家族，但它们却通过结合同一个“CGTT”DNA序列找到了共同的“秘密接口”。这强烈暗示，这些看似不同的基因融合，最终可能在下游的基因调控中“殊途同归”，共同驱动星形母细胞瘤的发生发展。理解这一共同机制，对于开发广谱的靶向治疗策略至关重要。
脑癌起源之谜：基因融合为何“偏爱”腹侧神经前体细胞？
为了在活体中观察MN1-BEND2基因融合对大脑发育的影响，研究人员构建了表达该融合基因的小鼠模型。结果令人震惊：MN1-BEND2在小鼠大脑的腹侧端脑，特别是内侧神经节隆起（MGE）区域，引发了显著的异常。与正常小鼠相比，突变小鼠的MGE体积显著增大，增殖细胞数量激增，表明MN1-BEND2极大地促进了腹侧神经前体细胞的过度增殖，甚至持续到出生后。
然而，在大脑的背侧端脑，例如皮层区域，却出现了截然相反的景象：细胞大量死亡，导致皮层变薄。进一步实验证实，这种细胞死亡是由MN1-BEND2自主引起的。这种对不同脑区神经前体细胞截然不同的影响——促进腹侧细胞增殖，却导致背侧细胞死亡——强烈提示，星形母细胞瘤可能特异性起源于腹侧端脑神经前体细胞。这一发现为理解脑癌的细胞起源提供了关键线索。
OLIG2：星形母细胞瘤细胞的“生命守护者”
为何腹侧神经前体细胞能抵抗MN1-BEND2诱导的死亡，反而异常增殖，而背侧细胞却走向凋亡？研究人员推测，这可能与不同脑区中抑制细胞凋亡基因的差异表达有关。他们发现，OLIG2基因在腹侧神经前体细胞中高表达，并且在人源MN1-BEND2+和MN1-CXXC5+的星形母细胞瘤中也富集表达。OLIG2已知在胶质瘤中具有抑制细胞凋亡的作用。
为验证OLIG2的关键作用，研究人员构建了同时表达MN1-BEND2并敲除Olig2基因的小鼠模型。结果证实，在腹侧端脑神经前体细胞中敲除Olig2后，MGE区域出现显著的细胞死亡。这表明，OLIG2的表达对于腹侧端脑神经前体细胞逃避MN1-BEND2诱导的细胞死亡至关重要。体外实验也进一步证实了OLIG2的保护作用。这一发现提示，星形母细胞瘤细胞可能正是因为高表达OLIG2，才得以逃脱了正常的肿瘤抑制机制，从而走上了癌变之路。OLIG2仿佛是癌细胞的“生命守护者”，默默抵御着死亡信号，使其得以生存并增殖。
细胞命运的“失控”：基因融合如何重塑神经前体细胞？
MN1-BEND2融合蛋白究竟如何在腹侧神经前体细胞中“兴风作浪”？研究人员通过单细胞RNA测序技术，深入剖析了小鼠腹侧端脑中OLIG2+谱系细胞在表达MN1-BEND2后的转录组变化。单细胞分析结果显示，MN1-BEND2严重扰乱了腹侧神经前体细胞的正常发育和分化轨迹。与对照组相比，表达MN1-BEND2的细胞中，神经前体细胞样群体的比例显著增加，而分化成熟的神经元比例则大幅减少。这表明基因融合阻碍了细胞向正常神经元方向分化，使其停留在未分化的增殖状态。
更重要的是，这些突变细胞在转录层面呈现出星形母细胞瘤特有的分子特征。研究人员定义了一组在人源MN1-BEND2+ ABM中特异富集的33个核心特征基因，单细胞测序结果显示，其中28个基因在表达MN1-BEND2的神经前体细胞和胶质细胞中显著上调，与人源ABM肿瘤的转录特征高度一致。这有力证明了MN1-BEND2成功地将细胞“转化”为具有星形母细胞瘤分子特征的癌细胞。此外，表达MN1-BEND2的细胞在形态上也出现异常，形成与ABM肿瘤中典型的星形母细胞假菊形团高度相似的血管周占据模式，进一步印证了基因融合对细胞命运和行为的深刻改变。
靶向治疗新突破：星形母细胞瘤的共同“命门”
既然MN1-BEND2和MN1-CXXC5等基因融合能够结合相似的DNA序列，并诱导共同的星形母细胞瘤特征基因上调，那么这些上调基因中是否隐藏着肿瘤发生的关键驱动因素或潜在的靶点呢？通过对MN1-BEND2结合位点的深入分析，研究人员发现了一些重要的原癌基因被直接激活，其中包括PDGFRA、PDGFA和OLIG2。PDGFRA（血小板衍生生长因子受体α）是一种已知的在多种癌症中异常激活的受体酪氨酸激酶，其下游的PDGFRα信号通路在肿瘤增殖和存活中扮演着核心角色。在MN1-BEND2阳性的小鼠细胞和人源ABM肿瘤中，PDGFRA及其配体PDGFA均显著高表达。
这一发现为星形母细胞瘤的靶向治疗带来了新的希望。研究人员在人诱导神经前体细胞（iNPCs）中表达MN1-BEND2或MN1-CXXC5，结果显示这两种基因融合均能显著促进iNPCs的异常增殖。当这些表达融合基因的iNPCs被移植到小鼠大脑中时，它们保持增殖状态并形成了类似肿瘤的结构。更令人振奋的是，当研究人员使用PDGFRα抑制剂——如Crenolanib和CP-673451——处理这些表达融合基因的iNPCs时，细胞的异常增殖被显著抑制。这直接证明了PDGFRα信号通路在星形母细胞瘤基因融合驱动的癌变中起着关键作用，并且靶向抑制PDGFRα可能成为治疗星形母细胞瘤的一种有效策略。对于寻求此类靶向药或抗癌药的患者，了解这些前沿研究进展至关重要。
星形母细胞瘤研究的里程碑：从机制到靶向治疗
这项开创性研究系统性地揭示了不同星形母细胞瘤相关基因融合如何“殊途同归”，共同驱动肿瘤发生的分子机制。它们通过结合共同的“CGTT”DNA序列，劫持了正常的基因调控网络，并直接激活了PDGFRA和OLIG2等关键原癌基因。研究还精准定位了肿瘤的起源细胞类型——腹侧端脑神经前体细胞。这些细胞因特有的OLIG2表达而获得了对融合基因诱导的细胞死亡的抵抗力，进而被基因融合改写了命运，走向了过度增殖、分化障碍和获得星形母细胞瘤特有分子特征的癌变之路。
尽管不同的基因融合（如MN1-BEND2与MN1-CXXC5）拥有不同的融合伙伴，但它们的核心DNA结合域却不约而同地指向相同的“CGTT”序列，并通过激活共同的转录网络（包括PDGFRα通路）来实现其致癌目的。这种“功能趋同”的致癌模式，为星形母细胞瘤的诊断和靶向治疗提供了重要线索。靶向PDGFRα信号通路，可能正是对抗这些“殊途同归”的致命基因融合的有效武器。这项研究不仅解释了星形母细胞瘤起源的细胞谜团，揭示了其核心分子机制，更为这种棘手的脑癌提供了新的靶向治疗方向，为饱受困扰的患者带来了新的希望。
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参考文献
Shi Y, Sun Q, Jia F, Xie X, Zhou X, Guo R, Zeng Y, Chen S, Guo Z, Sun W, Guo T, Xia Y, Li W, Zhang L, Shi W, Yu Y. Oncogenic fusions converge on shared mechanisms in initiating astroblastoma. Nature. 2025 May 14. doi: 10.1038/s41586-025-08981-5. Epub ahead of print. PMID: 40369078.
