肿瘤微环境（TME）对肿瘤的发生、发展和治疗反应有着深远影响，这一点在实体瘤中已得到广泛研究。然而，对于侵袭性髓系白血病（如急变期慢性髓系白血病 bcCML 和 急性髓系白血病 AML）而言，它们起源和扩展于复杂的骨髓微环境，这一“生态位”如何动态变化并影响白血病进程，仍是科学家们探索的重点。理解白血病细胞与骨髓微环境之间的信号交流，对于开发新的抗癌药和靶向药至关重要。
单细胞测序揭示白血病骨髓微环境的动态变化
近期发表在《Nature》杂志上的一项重磅研究，由罗切斯特大学 Jeevisha Bajaj 团队主导，利用先进的单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，深入分析了髓系白血病进展过程中骨髓非免疫微环境细胞群的时间序列变化。研究团队识别出包括内皮细胞、成纤维细胞、间充质干细胞（MSC）等在内的21种间质细胞谱系。分析发现，在白血病进展过程中，这些细胞群发生了显著重塑，例如 MSC 和骨骼祖细胞增加，而静脉窦内皮细胞减少。同时，这些间质细胞的功能基因表达也发生改变，提示骨髓微环境的功能在疾病进展中可能受损。这项工作首次绘制了髓系白血病进展期间间质微环境细胞群的动态转录图谱。
图1 髓系白血病骨髓微环境的时间scRNA-seq分析
锁定关键环节：TAUT与CDO1在白血病进展中的作用
为了找出骨髓微环境中哪些信号配体与白血病干细胞（LSC）上的受体相互作用，从而驱动白血病发生，研究团队进行了 LSC-微环境相互作用网络分析。他们发现，在人类 AML LSC 中上调的基因中，低密度脂蛋白受体（LDLR）和 SLC6A6（编码牛磺酸转运子 TAUT）与 AML 患者的不良预后显著相关。进一步检测发现，在从骨髓增生异常综合征（MDS）进展为二次 AML 或复发的病例中，牛磺酸合成酶 CDO1 蛋白表达明显上调。实验证明，抑制骨骼祖细胞中的 CDO1 可以降低共培养 AML 细胞的生存和集落形成能力。更引人注目的是，白血病患者骨髓间质液中的牛磺酸水平比正常对照显著升高。SLC6A6 编码的 TAUT 在 bcCML 和 AML LSC 中均显著富集，提示它可能是一个广谱的白血病依赖性因子。
图2 LSC特异性细胞表面受体的骨髓微环境配体
动物模型证实：TAUT缺失显著抑制白血病发生发展
为了在体内验证 TAUT 在白血病进展中的功能，研究人员使用了全基因敲除 Slc6a6 (TAUT) 的小鼠模型。结果显示，TAUT 缺失显著延长了慢性髓性白血病（bcCML）小鼠的生存时间，并且这种效应无法通过补充外源性牛磺酸来逆转。TAUT 缺失导致 bcCML 干细胞（LSC）的集落形成能力下降，并在次级移植实验中表现出明显的功能丧失。此外，TAUT 缺失也显著延迟了由 MLL-AF9/NRAS(G12V) 和 AML-ETO9a/NRAS(G12V) 驱动的急性髓系白血病（AML）的发生。这些强有力的动物实验证据证实了 TAUT 在髓系白血病的发生发展过程中起着关键作用，是一个极具潜力的治疗靶点。干扰 TAUT 功能可能成为一种有效的白血病治疗策略。
图3 TAUT 缺失减少小鼠模型中髓系白血病的发生
TAUT对人类AML生长至关重要，或为维奈克拉耐药提供新策略
对人类白血病患者数据的分析进一步支持了 TAUT 的重要性。转录组数据显示，TAUT 在白血病干/祖细胞中普遍高表达，且与一些不利的临床预后因素相关。尤其值得关注的是，TAUT 在具有 RAS 基因突变的 AML 细胞中表达更高，而这类 AML 往往对常规靶向药维奈克拉（Venetoclax）产生耐药性。TAUT 在 ROS 水平较低的粒-单核细胞系 AML 干细胞中也高度富集，这一亚型同样易出现维奈克拉耐药。实验结果表明，TAUT 特异性抑制剂 TAG 和 GES 能显著抑制原代人 AML 细胞的增殖，但对正常造血干细胞几乎没有影响。更令人振奋的是，TAUT 抑制剂与维奈克拉联合应用，可以产生显著的协同抑制作用。敲低 AML 细胞中的 TAUT 也大幅降低了它们在体外和体内移植模型中的增殖和集落形成能力，却不影响正常造血干细胞的功能。这些发现强烈提示，TAUT 是 AML 干细胞的关键依赖性因子，干扰 TAUT 功能可能成为治疗恶性髓系白血病，特别是克服维奈克拉耐药的新策略。
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图4 TAUT对人类AML生长至关重要
机制解析：TAUT通过调控糖酵解和mTOR信号通路影响白血病细胞
为了阐明牛磺酸-TAUT轴促进白血病进展的分子机制，研究人员进行了深入的代谢组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析。代谢组学发现，Slc6a6 (TAUT) 基因敲除后，LSC 中糖酵解和 TCA 循环相关代谢物明显下调，提示牛磺酸可能通过影响能量代谢来发挥作用。功能实验证实，Slc6a6 缺失 LSC 的基础糖酵解和呼吸能力均降低。添加特定的代谢产物可以部分恢复其集落形成能力。进一步分析揭示，TAUT 缺失导致糖酵解相关基因下调，以及 MYC 和 mTOR 通路的明显抑制。机制研究表明，TAUT 缺失或其抑制剂均可降低 mTOR 及其下游关键蛋白的磷酸化水平。牛磺酸能够促进 mTOR 与溶酶体的共定位，这一过程依赖于 RAG GTPase，而 TAUT 缺失则削弱了这种相互作用。这些结果清晰地描绘了牛磺酸-TAUT轴如何通过调控 RAG-mTOR 信号通路，进而影响白血病细胞的糖酵解代谢，最终驱动疾病进展。
图5 TAUT丢失会损害髓系白血病细胞中的糖酵解和mTOR信号传导
结论与展望：牛磺酸-TAUT轴——白血病治疗的新靶点
这项发表在《Nature》上的研究通过整合多项前沿技术，系统地揭示了骨髓微环境在髓系白血病进展中的动态变化，并成功鉴定出牛磺酸-TAUT轴这一关键的生态位驱动信号。研究发现，通常被视为“长寿因子”的牛磺酸，在白血病微环境中却扮演了“帮凶”的角色，通过 TAUT 转运进入白血病细胞，激活 mTOR 信号并促进糖酵解，从而支持 LSC 的生长和疾病进展。TAUT 作为牛磺酸转运的关键环节，不仅与人类白血病的不良预后密切相关，更被证实是 AML 的关键调节因子，尤其在维奈克拉耐药的亚型中具有重要意义。这一发现为白血病治疗提供了新的靶点和思路，特别是针对 TAUT 的抑制剂，有望成为治疗髓系恶性肿瘤，尤其是耐药性白血病的新型抗癌药。未来的研究将进一步探索如何安全有效地靶向这一通路，为白血病患者带来更多治疗希望。
