在中国传统医学的悠久历史中，足三里穴位（ST36）因其在调理脾胃、强身健体方面的显著功效，被誉为重要的“长寿穴”。如今，这项古老的智慧正与现代医学前沿研究相结合，展现出在肿瘤治疗领域的巨大潜力。
近期，《Drug Resistance Updates》杂志发表了一项由四川大学华西医院与中科院杭州医学研究所团队合作完成的突破性研究。该研究深入揭示了足三里神经电刺激如何通过多巴胺信号通路，有效激活自然杀伤（NK）细胞，从而显著抑制三阴性乳腺癌（TNBC）的生长，并与抗PD-1免疫治疗产生协同增效作用。这一发现不仅为理解传统针灸的生物学机制提供了新的视角，也为解决三阴性乳腺癌等癌症的免疫治疗耐药性问题，探索中西医结合的抗癌新策略开辟了道路。
研究背景：三阴性乳腺癌的治疗困境与免疫耐药
三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，靶向治疗选择有限，一直是乳腺癌中预后较差、治疗难度较大的亚型。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）为肿瘤治疗带来了革命，但在TNBC患者中的有效率仍相对较低（5%-23%），免疫耐药是主要的临床挑战。这种耐药性涉及肿瘤的高度异质性、免疫抑制性肿瘤微环境、PD-L1表达的动态变化以及MHC-I下调等多种复杂因素。如何有效克服免疫耐药，提高免疫治疗的疗效，是当前肿瘤研究亟待解决的关键问题。前期研究提示，低强度电刺激足三里穴位可以通过神经通路调节全身免疫反应，这为探索其在肿瘤免疫治疗中的作用提供了理论基础。
主要研究发现：足三里电刺激激活NK细胞并协同免疫治疗
这项研究通过一系列实验，详细阐明了足三里神经电刺激的抗肿瘤机制：
1. 足三里神经刺激抑制肿瘤生长：在4T1三阴性乳腺癌小鼠模型中，每日对双侧足三里穴位进行电刺激，结果显示肿瘤生长得到显著抑制。组织学分析证实，电刺激组肿瘤内的坏死和凋亡区域增加，细胞增殖减少，同时细胞毒性标志物颗粒酶B（GZMB）表达升高，提示抗肿瘤免疫反应被激活。
2. 增强NK细胞和CD8+T细胞功能：通过单细胞RNA测序和流式细胞术分析发现，足三里神经刺激显著提高了肿瘤浸润性高细胞毒性GZMB+NK细胞亚群的比例和浸润量（增加1.8倍），并上调了NK细胞活化标志物（LAMP1、GZMB、穿孔素、IFN-γ）。虽然CD8+T细胞数量变化不明显，但其细胞毒性相关基因GZMB表达也升高。研究表明，这种免疫调节作用对NK细胞和CD8+T细胞具有一定的特异性。
3. NK细胞是抗肿瘤效应的核心执行者：为确定关键的效应细胞，研究团队进行了抗体清除实验。结果显示，清除CD8+T细胞对抗肿瘤效果影响不大，但清除NK细胞后，电刺激的抗肿瘤作用完全消失。临床数据库分析也支持活化NK细胞是影响TNBC患者预后的重要免疫细胞。这些证据共同表明，NK细胞在足三里神经刺激的抗肿瘤作用中扮演着核心角色。
4. 多巴胺-D1受体通路介导NK细胞激活：机制研究深入发现，足三里电刺激促使肾上腺释放多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）。外源性多巴胺能模拟电刺激效果，缩小肿瘤并促进NK细胞GZMB和IFN-γ表达，而NE无此作用。体外实验证实，多巴胺通过NK细胞表面的D1样受体激活PKA-CREB信号通路，增强细胞毒性分子分泌。使用D1受体拮抗剂后，电刺激的抗肿瘤及NK细胞活化作用被阻断，证实了多巴胺-D1受体通路的关键作用。
5. 联合免疫检查点阻断增强疗效：研究还发现，足三里神经刺激会升高肿瘤细胞PD-L1表达，这与多巴胺诱导NK细胞分泌IFN-γ激活肿瘤细胞JAK/STAT1通路有关，是一种适应性免疫逃逸机制。基于此，研究者将足三里神经刺激与抗PD-1抗体联合应用于小鼠模型，结果显示联合治疗能更有效地抑制肿瘤生长，并激活CD8+T细胞，且未观察到明显毒性。这提示了联合疗法克服免疫耐药的潜力。
临床转化研究设计：足三里电针灸在肺癌免疫治疗中的探索
基于在三阴性乳腺癌模型中的积极发现，研究团队进一步设计并开展了两项随机对照临床试验，探索足三里电针灸在肺癌免疫治疗中的增效作用：
1. 广泛期小细胞肺癌（SCLC）研究：纳入82例广泛期小细胞肺癌患者，随机分为实验组（标准免疫治疗+化疗+足三里电针）和对照组（仅标准治疗）。研究旨在评估足三里电针能否提高临床疗效（OS、PFS、RECIST 1.1），并探索其对免疫细胞功能、儿茶酚胺通路、ctDNA等指标的影响。该研究已获伦理批准并正在进行中，有望为中西医结合治疗小细胞肺癌提供高质量临床证据。
2. 可切除II-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助治疗研究：纳入82例可切除II-IIIA期非小细胞肺癌患者，随机分为实验组（标准治疗+足三里电针）和对照组（仅标准治疗）。主要观察指标为R0切除率和pCR率，次要指标包括PFS和OS。机制探索将分析手术前后肿瘤微环境中免疫细胞（CD4+、CD8+、CD56+、NK细胞）和免疫抑制因子的变化。该研究也已获伦理批准并正在进行，旨在验证足三里电针在非小细胞肺癌新辅助免疫治疗中的临床价值。
研究亮点与未来展望
这项研究的亮点在于：
1. 首次从分子层面阐明了神经刺激（足三里电针）调控抗肿瘤免疫反应的信号通路（多巴胺-D1受体-NK细胞轴）。
2. 证实了远程神经刺激可以有效激活肿瘤微环境中的NK细胞，为“神经-免疫-肿瘤轴”的研究提供了重要证据。
3. 提出了电针刺激足三里联合抗PD-1疗法克服三阴性乳腺癌免疫治疗耐药性的新策略，具有较好的临床转化前景。
这项研究不仅为传统针灸的抗癌作用提供了现代科学解释，也为克服三阴性乳腺癌等难治性癌症的免疫治疗耐药性提供了创新思路。对于寻求更多治疗选择的患者，了解最新的靶向药、抗癌药信息至关重要。MedFind提供专业的AI问诊服务和海外靶向药代购服务，帮助患者获取所需的药品和资讯。未来，这种结合传统医学智慧与现代免疫治疗方法的策略，有望为更多癌症患者带来新的希望。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1368764625000123
