弥漫性大B细胞淋巴瘤的CAR T疗法选择：利基迈伦塞(liso-cel)与阿基仑赛(axi-cel)的真实世界对比

这场深入的讨论由Sarah Cannon研究所淋巴瘤研究主任兼淋巴瘤研究执行委员会执行主席Krish Patel博士主持，参与的专家包括斯坦福大学医学院副教授Saurabh Dahiya博士、俄亥俄州立大学医学院血液学系助理教授Nathan Denlinger博士、路易斯维尔大学医学院医学副教授兼血液癌症、细胞治疗和移植项目科室主任Mohamed M. Hegazi博士，以及威尔康奈尔医学院/纽约长老会医院医学助理教授Samuel Yamshon博士。

专家们围绕哪类患者更适合接受liso-cel或axi-cel治疗展开讨论，并深入探讨了这些疗法在真实世界中的应用情况是否与临床试验观察到的结果存在差异。

利基迈伦塞(liso-cel)与阿基仑赛(axi-cel)的临床试验结果比较

Patel博士：TRANSFORM试验促使liso-cel获批用于二线治疗早期或复发性DLBCL，而ZUMA-7试验则支持axi-cel获批用于对一线化疗免疫疗法难治或在12个月内复发的LBCL患者。这两项试验在设计上存在一些差异。

首先，对照组均采用了基于铂类药物的化疗，随后进行大剂量化疗和自体移植。但患者接受治疗的方式略有不同。TRANSFORM试验允许患者接受桥接化疗，这与ZUMA-7类似，但方式略有差异，可以称之为“最小化”或“轻度桥接”方法。TRANSFORM试验允许使用皮质类固醇，但不允许化疗作为桥接治疗。这可能导致两项试验中患者的生物学特征存在细微差异。

TRANSFORM试验设计了交叉，患者在随机分组前先进行CAR T细胞的采集和生产。这与ZUMA-7试验截然不同，后者没有协议规定的交叉。然而，对于标准治疗组中未达到缓解的患者，我们知道有相当一部分最终接受了商业化的CAR T细胞疗法。但这可能引入一些延迟，因为需要走商业途径而非直接治疗，这会影响我们对试验结果的解读。

两项试验的中位年龄相似。我们知道大B细胞淋巴瘤主要影响老年人。在其他关键生物学因素方面，包括对初始治疗难治、早期实验室结果等，两组患者比例相似。次要国际预后指数是一个有趣的因素，我们在试验中会衡量它，但在临床实践中我使用不多，这里可能存在一些细微差异。我们经常谈论“静脉到静脉”时间（从采集患者T细胞到回输CAR T细胞的时间）。两项试验的时间大致相似，liso-cel稍长，中位时间为34天，而axi-cel为29天。这些都是全球性试验，不同地区的实施可能存在差异。

在疗效方面，最重要的是两项试验都显示出良好的长期无事件生存期（EFS）。TRANSFORM试验的中位EFS为29.5个月，ZUMA-7为8.3个月。这里的生存曲线形状讲述了重要的故事。两项试验的长期EFS率都在40%到45%之间，TRANSFORM略高。两项研究中CAR T组的总缓解率（ORR）都非常高，而我们希望在DLBCL中达到的完全缓解率（CR）在TRANSFORM中数值更高。在无进展生存期（PFS）方面，这是我们衡量潜在持久治愈可能性的指标。TRANSFORM研究的3年PFS率略低于51%，而ZUMA-7随访时间稍长（4年），PFS率略低于42%。这些试验结果支持了一个观点：当治疗目标是治愈且患者身体状况允许时，我们需要让患者尽快接受CAR T细胞疗法。

深入探讨安全性数据，这是两种CAR T产品开始显现区别的地方，这也反映了我们在其他治疗领域获得的经验。令人欣慰的是，使用liso-cel时，细胞因子释放综合征（CRS）并非在所有患者中发生。总体CRS发生率为49%，需要重症监护的高级别CRS发生率非常低。类似地，liso-cel治疗患者的神经系统事件也少得多。

拥有两种CAR T细胞疗法令人兴奋的一点在于，我们可以根据其安全性特征来做出选择。虽然我们没有liso-cel和axi-cel的直接头对头比较，而且临床试验中可能永远不会有，但在实践中，我们必须决定选择哪种CAR T细胞疗法。我想听听各位是如何处理这个问题的。

真实世界应用与临床试验的差异

Dahiya博士：我们在真实世界或临床实践中获得的两种产品的经验与注册试验结果一致。针对liso-cel和axi-cel都有多项真实世界研究，毒性和安全性数据与试验结果相当。最有趣的是，大多数真实世界研究清楚地表明，大多数患者可能不符合临床试验的入排标准，但在真实世界中仍能看到良好且可比的疗效。

早期的联盟研究表明，这种观察结果证明CAR T疗法并非“精品疗法”，即使在临床试验之外，也可以大规模实施。您可以获得持久有效的缓解。在安全性数据方面，liso-cel与我们所见的数据相当，但与axi-cel相比，liso-cel的神经毒性要少得多。两种产品在高级别CRS风险方面也存在差异。这仍然是一个以患者为中心的决策，您需要详细审阅数据，并与患者共同做出决定。这是否真正体现了我们在培训中学习并正在实践的共享决策模式？

Patel博士：您很好地强调了患者必须处于决策的中心，我们的工作就是呈现数据。回到您提出的观点，我们的真实世界经验代表了更广泛的患者群体。Sam，您的经验也是如此吗？我们是否能够为更广泛的患者群体提供这些疗法，而这些患者可能无法入选临床试验？

Yamshon博士：我的经验完全与Saurabh一致。我们在幻灯片中展示的疗效和安全性结果与我们在临床试验中经常看到的结果惊人地相似，然后将其应用于临床，结果也确实如此。它们与我们在真实世界中看到的情况非常相似。我想说的是，临床试验结果与真实世界不一致的一个领域是“静脉到静脉”时间。我们看到axi-cel与liso-cel的“静脉到静脉”时间存在显著差异。目前，axi-cel的平均周转时间约为14天。我最近有一位患者甚至在10天内就完成了。这有时会改变您对侵袭性淋巴瘤患者的思考，他们需要尽快获得细胞。即使我可能更担心CRS神经毒性，我可能仍然会选择axi-cel，因为我知道它能更快获得。

另一方面，正如我们所指出的，现在有ALYCANTE II期初步研究的数据，该研究评估了liso-cel和axi-cel，但针对的是不符合移植条件的患者群体。我们知道，我们可以为年龄更大、身体更虚弱的患者提供CAR T细胞疗法，包括liso-cel和axi-cel。但对于85至88岁的患者，我更倾向于选择liso-cel，因为我知道神经毒性或CRS的风险通常是可以控制的。神经毒性是令人担忧的部分，所以我倾向于更保守一些。即使患者的淋巴瘤更具侵袭性，我也更可能选择liso-cel。我会向患者解释，这是我们在权衡取舍。这种疗法（axi-cel）会更快获得，而那种疗法（liso-cel）毒性可能稍低。

Patel博士：当我们思考临床试验数据在真实世界中的适用性或普遍性时，您是否注意到哪些方面可能存在差异，或者哪些人群的应用似乎与临床试验结果有所不同？

Denlinger博士：在患者选择方面，我觉得我们治疗的患者比临床试验中的患者病情更重。例如，在这些临床试验中，患者必须符合自体干细胞移植条件，具备特定的器官功能标准，ECOG体力状态评分为0或1，心功能良好（不仅仅是足够），肾功能良好（不仅仅是足够），这是普遍标准。我想说，我们自己的数据显示，即使患者器官功能差、心力衰竭或肾衰竭，我们也能看到相同的PFS和缓解率疗效结果，这更令人震惊。我们治疗的患者体力状态差，年龄也比74到75岁的患者大得多。这可能是我们在真实世界数据中看到的最大差异。我们已经能够将治疗范围推得相当远，并且我认为还没有达到任何真正的极限，特别是使用liso-cel及其有利的毒性特征。

CAR T细胞疗法应用的特点

Patel博士：为了更深入地探讨您提到的内容，我们可能还看到的一点是，我们管理毒性的能力有所提高。回想这些试验进行时，以及我们对早期毒性处理方法的了解，我们可能采取了不同的方法。在某些方面，试验中的毒性甚至可能略高于我们在中心观察到的情况。Mohamed，我想问您：您的经验也是如此吗？当您考虑在真实世界中使用CAR T细胞疗法时，您看到高级别毒性的发生率是相当还是更低？

Hegazi博士：Nathan说得很好：我们正在治疗病情更重的患者，但我没有看到毒性高于临床试验报告的水平。唯一不同的是您说的，我们现在对毒性的分级比七年前做得更好。我们有明确的团队治疗算法；我们不是依靠个人经验来治疗。治疗方法是标准化的，并且团队已经非常熟悉。我们在这方面做得越来越好，甚至在努力预防毒性。总的来说，您以统一的方式分级毒性，并以统一的方式治疗。

话虽如此，当首次使用axi-cel时，CRS不是“是否”发生的问题，而是“何时”发生的问题。而对于liso-cel，CRS是“是否”发生的问题，因为只有不到50%的时间会发生任何级别的CRS。即使发生，大多数情况下也是低级别的。这意味着这种疗法有效，并且可以为那些无需住院即可接受治疗的患者提供选择，即门诊治疗方案。

Patel博士：我们讨论了这两项基于移植资格定义入组标准的试验。听了大家的分享，我们意识到将这种疗法应用于更广泛人群的经验要丰富得多。CAR T细胞疗法的安全性特征可能使我们能够考虑这一点。您认为哪些患者特征适合接受CAR T细胞疗法？

Yamshon博士：这个问题对于DLBCL来说与其他类型的淋巴瘤有所不同，因为其他类型有其他好的治疗选择。再次回到我之前说的，如果治疗目标是治愈，我认为在2025年，因医学原因真正不适合CAR T治疗的患者非常少。我们治疗过射血分数仅为15%的患者，治疗过透析患者，也治疗过接受过实体器官移植的患者。在与社区肿瘤医生的交流中，他们都有我的手机号码，我总是强调，即使他们认为给这个人做CAR T治疗很疯狂，也请把他们转诊给我。

Patel博士：您提出了一个重要观点。我们过去认为适合接受这种疗法的患者群体已经发生了很大变化，“不适合CAR T治疗”的界限也在不断变化。Nathan，您认为我们现在处理方式有哪些不同？您认为哪些临床因素使得CAR T细胞疗法难以实施？

Denlinger博士：我完全同意Sam的每一个观点。我们现在已经尝试了各种情况，并且取得了非常好的成功结果。与常规化疗或其他患者可能无法耐受的治疗相比，我们能够取得的成就令患者和外部医院的社区医生都感到震惊。我们已经取得了长足的进步。

回想2015年到2017年，当这些疗法首次获批时，它们被视为最后的治疗选择，患者病情进展迅速，我们尝试使用CAR T细胞疗法，但从毒性角度看结果并不理想。现在，随着我们优化治疗顺序，患者接受治疗的时间更早，他们身体状况更好，疾病通常控制得更好，因此对毒性的耐受性也比以前好得多。而且我们现在更善于积极地处理早期毒性。我们知道托珠单抗（tocilizumab，商品名Actemra）不会损害CAR T细胞，少量类固醇也不会影响CAR T的疗效。

关键在于与外部医院和医生进行沟通。我认为目前对于谁适合接受CAR T细胞疗法还没有很好的理解。这个标准似乎变化得非常快。我们正在不断发展和突破界限。我们认为至关重要的一点是社会因素。我们仍然要求患者在30天内有护理人员陪同。我总是惊讶于总有人说他们没有护理人员。我说CAR T细胞疗法是获得持久缓解的机会，突然间家人就来帮忙了。

Dahiya博士：我们一直努力向社区医生传达的关键信息是，如果您不符合移植条件，这并不意味着您目前不适合CAR T治疗。移植资格标准已经沿用了很长时间。而CAR T疗法的毒性与移植不同，它们是完全不重叠的毒性。这是我们努力传达的关键信息。其次，CAR T治疗几乎没有真正的禁忌症。更多的是优化。我们会很好地优化患者的身体状况，以便他们能够接受这种疗法。优化并减轻淋巴瘤负荷，以便他们能够安全地完成治疗。这两点很重要，需要传达。这是一个协作努力。这是我们必须准备在社区中倡导的协作护理模式。

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