2025年NCCN癌症指南重磅更新：多癌种靶向与免疫治疗方案新进展
美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的临床实践指南（NCCN Guidelines®）是全球肿瘤领域最具影响力的指南之一，为癌症的诊断、治疗和管理提供了重要的参考标准。自1996年首次发布以来，NCCN指南已涵盖60多种肿瘤类型和相关主题，并持续根据最新的研究成果和临床实践进行更新。在NCCN的第30届年会上，专家们对2025年指南的多项重要更新进行了介绍。本文将为您梳理其中涉及多个癌种的关键治疗方案调整和新推荐，特别是靶向治疗和免疫治疗领域的进展。
膀胱癌：治疗策略的显著变化
“我们对膀胱癌患者的护理方式和理念发生了巨大变化。”——Thomas W. Flaig, MD
科罗拉多大学癌症中心的Thomas W. Flaig博士和莫菲特癌症中心的Philippe E. Spiess博士介绍了膀胱癌指南的更新。Spiess博士指出，针对卡介苗（BCG）无反应的非肌层浸润性膀胱癌，出现了许多新的治疗方法。指南新增了免疫细胞激活剂nogapendekin alfa inbakicept-pmln联合BCG作为高危原位癌（伴或不伴乳头状瘤）患者的初始治疗选择。
全身治疗原则部分也进行了修订。Flaig博士强调了肌层浸润性和转移性疾病的关键更新：
- 新辅助化疗方案吉西他滨联合顺铂，联合围手术期度伐利尤单抗，现被列为围手术期/“三明治”疗法（术前和术后免疫治疗）的“优选”推荐（仅限膀胱癌；1类证据）。这引入了该领域的一种新治疗策略。
- 戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan-hziy）曾是局部晚期或转移性疾病（IV期）的“其他推荐”后线方案，现被认为在特定情况下“有用”，可用于二线治疗（既往接受过化疗和免疫治疗）和后线治疗（既往接受过化疗、免疫治疗和Enfortumab vedotin-ejfv）。需要注意的是，美国FDA已于2024年末撤回了戈沙妥珠单抗用于晚期或转移性尿路上皮癌的批准。
- 德曲妥珠单抗（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, T-DXd）已新增至一项新的生物标志物指导治疗表格中，适用于HER2阳性（免疫组化3+）患者，无论既往治疗如何，被推荐为部分局部晚期或转移性疾病（IV期）患者的“优选”二线和后线方案。
Flaig博士还提到，指南对局部晚期或转移性疾病（IV期）全身治疗的组织结构进行了调整。虽然不再按顺铂适用/不适用进行分类，但仍为顺铂不适用患者提供指导。二线治疗现在根据既往是否接受过免疫治疗和Enfortumab vedotin进行分类。
免疫检查点抑制剂已广泛纳入尿路上皮癌的治疗，现已包含在所有局部晚期或转移性疾病优选和其他推荐的一线全身治疗方案中。
分化型甲状腺癌：精准肿瘤学的典范
“甲状腺癌是精准肿瘤学的典范。”——Lori J. Wirth, MD
麻省总医院癌症中心的Lori J. Wirth博士强调：“所有将接受全身治疗的分化型甲状腺癌患者都应该进行二代测序（NGS）检测。”她指出，NCCN指南最重要的近期更新涉及针对进展性/有症状的放射性碘难治性乳头状癌、滤泡状癌和嗜酸细胞癌的NTRK和RET基因融合特异性疗法：
- 瑞波替尼（Repotrectinib）被新增为NTRK基因融合阳性晚期实体瘤在特定情况下的“有用”治疗选择。
- 塞普替尼（Selpercatinib）治疗RET基因融合阳性肿瘤的推荐（特定情况下有用）已修订，以反映其FDA批准用于2岁及以上儿童患者的扩大适应症。
Wirth博士还提到，一项针对BRAF V600E阳性乳头状甲状腺癌二线治疗的达拉非尼联合曲美替尼国际III期试验即将公布结果，这可能影响未来的指南推荐。目前，该联合方案在特定情况下（缺乏满意替代方案时）被列为进展性/有症状患者的“有用”选择。
尽管尚未获得FDA批准，帕博利珠单抗联合仑伐替尼（仑伐替尼进展后）和培美曲塞联合卡铂（既往治疗进展后）也基于近期研究的支持数据，被列为这些患者在NCCN指南中特定情况下的“有用”选择。
分化型甲状腺癌的其他更新包括：全身治疗章节的修订；乳头状癌和嗜酸细胞癌诊断及初始治疗算法的修改；甲状腺全切除术联合放射性碘治疗后滤泡状癌和乳头状癌管理算法的修改；以及局部复发、晚期和/或转移性放射性碘难治性疾病治疗算法的修改。
可切除胃食管腺癌和腹膜局限性疾病：治疗模式的转变
“胃癌新疗法的开发正处于一个非常令人兴奋的时期。”——Harry H. Yoon, MD, MHS
基于ESOPEC试验的最新数据，围手术期FLOT（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛）化疗成为可切除局部晚期食管和食管胃结合部腺癌医学适合患者新的“优选”初始治疗方案，取代了之前标准的术前放化疗。明尼苏达州梅奥诊所综合癌症中心的Harry H. Yoon博士表示，这是食管和食管胃结合部癌NCCN指南中针对该适应症“今年最大的变化”。
尽管术前放化疗不再是“优选”方案，并已从1类证据降至2A类，但何时使用这一旧标准“很复杂”，需要多学科讨论。因此，指南添加了一个脚注，提供了支持对可能被ESOPEC试验排除的患者进行术前放化疗的标准。
胃癌NCCN指南2024年第一版引入了腹膜局限性疾病治疗算法，推荐对腹膜癌指数低（≤10）且全身治疗至少6个月后疾病稳定或改善，并经多学科讨论的患者，进行细胞减灭术联合胃切除术和腹腔内化疗/热灌注化疗（HIPEC）/加压腹腔内气溶胶化疗作为附加治疗。在后续版本中，推荐更新为要求至少3个月的全身治疗，调整了手术顺序，并移除了加压腹腔内气溶胶化疗；支持该药物递送系统的数据有限，因此现在仅在临床试验背景下推荐使用。梅奥诊所综合癌症中心的Travis E. Grotz博士强调，上述附加治疗方案“只应在具有丰富胃切除术、细胞减灭术和HIPEC经验的机构进行”。
晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤：工具箱中的新武器
“在治疗方面，我们的工具箱里有很多新工具。”——Emily Bergsland, MD
加州大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心的Emily Bergsland博士讨论了影响广泛的临床试验对分化良好晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤NCCN指南带来的重要更新。
基于CABINET试验并获得FDA批准的卡博替尼（Cabozantinib）最近被添加到NCCN指南中，适用于以下临床情况：
- 治疗分化良好局部晚期和/或远处转移的1或2级胃肠道神经内分泌肿瘤（优选；既往接受过依维莫司或177Lu-DOTATATE治疗者为1类证据）。
- 治疗分化良好局部晚期和/或远处转移的1或2级胰腺神经内分泌肿瘤（优选；既往接受过依维莫司、177Lu-DOTATATE或舒尼替尼治疗者为1类证据）。
- 治疗分化良好局部晚期或转移性（不可切除且有临床显著肿瘤负荷或疾病进展证据）的3级神经内分泌肿瘤，且生物学行为良好。
NETTER-1试验的结果支持了肽受体放射性核素疗法177Lu-DOTATATE在生长抑素类似物治疗后进展的胃肠胰神经内分泌肿瘤中的FDA初步批准。在此基础上，NETTER-2试验评估了其作为高危肿瘤患者一线治疗的应用，促使其被纳入NCCN指南，适用于以下临床情况：
- 分化良好局部晚期和/或远处转移的1或2级生长抑素受体（SSTR）阳性胃肠道和胰腺神经内分泌肿瘤的一线治疗（Ki67指数≥10%且有临床显著肿瘤负荷时；优选）。
- 分化良好局部晚期或转移性3级SSTR阳性神经内分泌肿瘤，生物学行为良好（如Ki67指数<55%）（不可切除且有临床显著肿瘤负荷或疾病进展证据时）（2B类证据）。
Bergsland博士表示：“过去8年左右，病理分类发生了变化，2017年胰腺来源肿瘤增加了分化良好3级神经内分泌肿瘤，2019年胃肠道来源肿瘤也增加了此类分类，这导致指南新增了一个章节（以及后续的修订）来处理这一新肿瘤群体的管理。这是一个不断发展的领域，新的研究正开始出现，专门纳入这一群体。”
转移性结直肠癌：治疗格局的改变
“在这个时代，我们拥有一系列治疗选择，改变了晚期和转移性结直肠癌的面貌。”——Alan P. Venook, MD
加州大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心的Alan P. Venook博士强调了转移性结直肠癌全身治疗领域的两项近期“改变游戏规则”的更新，这些更新已反映在NCCN指南中。两者均得到2025年ASCO胃肠道癌症研讨会期间公布的临床试验数据的支持。
- CheckMate 8HW：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）疾病的推荐已扩展至一线治疗（2A类证据），对于因毒性担忧不建议强化治疗的病例，为2B类证据。
- BREAKWATER：恩考拉非尼联合西妥昔单抗和FOLFOX（亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂）现被推荐为晚期或转移性BRAF V600E突变、微卫星稳定（MSS）/错配修复完整（pMMR）（或MSI-H/dMMR或POLE/POLD1突变且超高突变表型，不适合或已接受检查点抑制剂免疫治疗后进展）患者的初始强化治疗（2A类证据）以及二线和后线生物标志物指导治疗（2B类证据）。值得注意的是，尽管帕尼单抗未在该试验中评估，但被列为西妥昔单抗的替代方案。
全身治疗领域的其他近期更新包括新增以下选项：
- 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于结直肠癌（MSI-H/dMMR或POLE/POLD1突变且超高突变表型；如果既往接受过检查点抑制剂单药治疗）。
- 针对MSI-H/dMMR或POLE/POLD1突变且超高突变表型的患者，新增其他检查点免疫治疗选择（如西米普利单抗、瑞替伐利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗），适用于以下临床情况：
- 伴可切除同步肝脏和/或肺部转移的直肠癌新辅助治疗；
- 免疫治疗初治、伴可切除异时性转移的直肠癌初始治疗；
- 免疫治疗适用、免疫治疗初治结直肠癌的任何线治疗，可在疾病状态重新评估后继续治疗。
- FOLFIRINOX（亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）作为MSS/pMMR直肠癌伴可切除同步肝脏和/或肺部转移的新辅助化疗选项。
结直肠癌肝转移的COLLISION试验带来了外科和局部区域管理的最新更新。根据NCCN指南，对于特定小病灶（≤3厘米）的治疗，热消融与切除效果相当。
二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）催化氟嘧啶类药物代谢，其酶活性改变的基因变异可能增加患者接受这些药物治疗的毒性风险。NCCN结直肠癌指南认识到这一药理基因现象，现推荐在氟嘧啶治疗前讨论DPYD基因变异检测，并结合患者个体情况考虑进行检测。
小细胞肺癌：免疫治疗的进一步整合
“小细胞肺癌的进展最初相当缓慢……但在2024年，我们取得了两个令人兴奋的进展……”——Saiama N. Waqar, MD, MSCI
华盛顿大学医学院的Saiama N. Waqar博士表示，小细胞肺癌NCCN指南的关键更新集中于免疫治疗在治疗模式中的进一步整合。
基于DeLLphi-301试验的支持，塔拉妥单抗（tarlatamab-dlle）被新增为化疗间隔大于6个月（其他推荐）和最长6个月（优选）患者的后线治疗选择。
基于ADRIATIC试验，度伐利尤单抗巩固治疗被新增为局限期疾病患者在接受全身治疗联合同步放疗后未出现疾病进展的“优选”方案，其NCCN推荐类别随后从2A类变更为1类。
非转移性NSCLC：分子检测和围手术期治疗的重要性
“我强烈建议大家在多学科肿瘤委员会中讨论这些病例……并进行良好的分子检测……”——Jonathan W. Riess, MD, MS
加州大学戴维斯综合癌症中心的Jonathan W. Riess博士表示，根据更新的NCCN指南，肿瘤大于4厘米或淋巴结阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，如果没有EGFR突变和ALK融合等可操作的驱动基因突变，应评估术前治疗，并强烈考虑免疫检查点抑制剂联合化疗。Riess博士讨论了AEGEAN（度伐利尤单抗；1类证据）和CheckMate 77T（纳武利尤单抗；1类证据）这两项关于术前和术后免疫治疗联合术前化疗的试验，这些试验为指南的最新更新提供了依据。值得注意的是，基于ALINA试验，阿来替尼现被推荐用于ALK阳性疾病的辅助治疗（1类证据）。
基于LAURA试验，奥希替尼现被列为不可切除II或III期NSCLC、ECOG体力状态评分为0或1，且在确定性同步放化疗后未出现疾病进展患者的巩固治疗选择；III期为1类证据，II期为2A类证据。
复发或难治性霍奇金淋巴瘤：PD-1抑制剂作为治疗基石
“检查点抑制剂的益处似乎在疾病进展后仍然持续。”——Ryan C. Lynch, MD
弗雷德·哈钦森癌症中心和华盛顿大学医学院的Ryan C. Lynch博士指出，纳武利尤单抗联合AVD（多柔比星、长春花碱和达卡巴嗪）作为III至IV期经典霍奇金淋巴瘤的初始治疗方案，最近从“其他推荐”提升为“优选”方案，证据类别从2A类提升至1类，并新增了与受累部位放疗联合用于I或II期不良预后疾病的推荐。Lynch博士强调了在一线免疫治疗失败后探索后续步骤的重要性。
最新版指南更新了复发或难治性疾病的全身治疗推荐，PD-1抑制剂现已成为管理的“基石”。Lynch博士表示，修订后的方法强调“如果一线治疗未使用检查点抑制剂，它应该成为二线方案的一部分”。
他概述了基于免疫检查点抑制剂的二线治疗算法的关键修改：
- 对于符合大剂量治疗/自体干细胞移植条件的初治难治性疾病或3个月内复发的患者，在既往未接受过免疫检查点抑制剂的情况下，此类治疗现为“优选”方案。
- 接受过免疫检查点抑制剂治疗且在最后一次暴露后至少3个月（而非6个月）出现疾病进展的不符合大剂量治疗/自体干细胞移植条件的患者，现符合条件。
Lynch博士还提到，今年对至少三线后续治疗难治性患者的NCCN推荐进行了三项关键修改。尽管对其持久性存在担忧，但考虑到该领域的选择有限，新增了两种包含帕博利珠单抗的双药方案（联合伏立诺他或地西他滨）。受累部位放疗现也获得推荐。
多发性骨髓瘤：四药方案的兴起
“我们在多发性骨髓瘤的管理方面取得了巨大进展。”——Shaji K. Kumar, MD
梅奥诊所综合癌症中心的Shaji K. Kumar博士和威斯康星大学的Natalie S. Callander博士介绍了多发性骨髓瘤的最新数据，这些数据促成了过去一年NCCN指南推荐的变化。
近期变化表明，对于符合移植条件的患者，管理正转向四药方案。达雷妥尤单抗、来那度胺、硼替佐米和地塞米松联合方案（1类证据）已从“其他推荐”提升为这些患者的“优选”初始治疗方案，而两种三药方案（硼替佐米、来那度胺和地塞米松 [1类证据]；卡非佐米、来那度胺和地塞米松）现被归类为“其他推荐”。伊沙妥昔单抗、硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合方案是“其他推荐”方案列表中的另一项新增内容。
针对该人群的维持治疗推荐更新包括：
- 来那度胺联合卡非佐米或达雷妥尤单抗现被归类为“其他推荐”方案。
- 硼替佐米联合或不联合来那度胺的推荐仍被认为是“特定情况下有用”。
类似地，四药方案正成为不符合移植条件患者的初始治疗方案。伊沙妥昔单抗、硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合方案最近被新增为80岁以下非虚弱患者的“优选”选项（1类证据）。以下是不符合移植条件人群初始治疗的其他更新：
- 达雷妥尤单抗、硼替佐米、马法兰和泼尼松联合方案（1类证据）以及达雷妥尤单抗、环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松联合方案已从“其他推荐”方案中移除；后者现被归类为“特定情况下有用”。
- 伊沙妥昔单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松联合方案被新增为“特定情况下有用”（2B类证据）。
最近，针对既往接受过一至三线治疗的患者，“优选”方案表格新增了一列，其中包括对CD38抗体难治性患者的以下推荐：
- 卡非佐米、来那度胺和地塞米松（1类证据）；
- 卡非佐米、泊马度胺和地塞米松；
- 泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（1类证据）；
- 埃罗妥珠单抗、泊马度胺和地塞米松（既往接受过两线治疗，包括免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂后）；
- 伊沙佐米、泊马度胺和地塞米松（既往接受过两线治疗，包括免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂，且在最后一次治疗完成时或60天内出现疾病进展）。
硼替佐米难治性一列现在包括埃罗妥珠单抗、泊马度胺和地塞米松，推荐用于既往接受过两线治疗，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂后。在来那度胺难治性一列中，上述方案被移至反映此适应症的标题下，塞利尼索、硼替佐米和地塞米松联合方案（1类证据）被移除并重新归类为“其他推荐”。
既往接受过一至三线治疗后“其他推荐”方案列表的进一步更新包括新增达雷妥尤单抗、卡非佐米、泊马度胺和地塞米松。该类别中的另一方案——泊马度胺、环磷酰胺和地塞米松——最近被提升至1类证据（从2A类；既往接受过两线治疗，包括免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂，且在最后一次治疗完成时或60天内出现疾病进展）。
讲者表示，抗B细胞成熟抗原（BCMA）和抗G蛋白偶联受体C类第5组成员D（GPRC5D）双特异性抗体现已成为重度预处理患者的关键治疗选择。因此，泰夸妥单抗（talquetamab-tgvs）和特立妥单抗（teclistamab-cqyv）现被列为既往接受过至少三线治疗患者在NCCN指南中“特定情况下有用”的选项。
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请注意，本文仅为NCCN指南2025年部分更新的摘要解读，详细的指南内容和个体化治疗方案仍需咨询专业肿瘤医生。
