胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是成人中最常见、也是最难治疗的脑肿瘤之一。特别是IDH野生型胶质母细胞瘤，其患者的中位生存期仅约14.6个月，这一数字在过去几十年里几乎没有显著改善。面对如此严峻的挑战，科学家们正不懈努力，试图从分子层面更深入地理解这种疾病，以期开发出更有效的治疗方法。
深入的分子图谱研究
近期发表在《自然遗传学》（Nature Genetics）上的两项新研究，正是为了更全面地解析胶质母细胞瘤的分子特性。研究人员对IDH野生型胶质母细胞瘤肿瘤样本及其周围的微环境进行了分子分型，采用了先进的单细胞RNA测序技术分析单个细胞，并对批量肿瘤样本进行了DNA分析。
美国迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心副主任兼西尔维斯特脑肿瘤研究所（SBTI）主任Antonio Iavarone博士表示：“我们的目标是真正理解这些肿瘤细胞在治疗前后，个体层面发生了什么。”
这项研究是一项大型研究联盟（GBM CARE联盟）的一部分，共分析了来自59名患者的121份肿瘤样本。这些样本是在患者接受标准治疗（通常包括手术、放疗和化疗，这一治疗方案多年来变化不大）之前和之后获得的。
这是一项庞大的工程，总共对约43万个细胞核进行了单细胞RNA测序，产生了极其复杂的数据，需要深厚的计算专业知识进行分析。研究人员希望通过检查从诊断到复发的肿瘤样本，能够“提取出胶质母细胞瘤演变和对治疗产生抵抗的持续性特征”，西尔维斯特精准医学计划主任兼SBTI联合主任Anna Lasorella博士补充道。
肿瘤异质性：治疗的绊脚石
新的研究发现再次印证了胶质母细胞瘤难以治疗的特性。与之前的研究一样，结果显示肿瘤之间以及肿瘤内部都存在高度的异质性。在细胞和分子层面，每个肿瘤都与其他肿瘤截然不同，甚至同一肿瘤内的细胞也通常表现出高度的差异性。
Iavarone博士指出：“尽管我们可以将这些肿瘤都称为胶质母细胞瘤，但事实是，当你观察单个肿瘤以及每个肿瘤内的单个细胞时，你会发现非常不同类型的细胞。”
细胞异质性使得肿瘤具有很强的韧性，被认为是导致疾病对治疗产生抵抗的基础。标准的治疗方法最初可以杀死大量肿瘤细胞，但总有一些细胞不会对治疗产生反应，并成为肿瘤复发的种子。
发现抵抗机制的关键转变
尽管观察到高度的异质性，研究人员仍在数据中发现了一些一致的、潜在的模式。
在未经治疗的肿瘤中，可以根据其独特的分子状态将其分为不同的亚型，这些状态类似于神经元、支持细胞（胶质细胞）或神经元突起（纤毛）。
更重要的是，研究人员观察到治疗后肿瘤分子图谱发生了显著变化。一个特别常见的变化是具有神经元样特征的细胞数量增加。研究人员推测，这种转变可能有助于肿瘤整合到大脑的神经元结构中，包括通过与健康的神经元建立活跃连接。
Iavarone博士认为：“我们相信这是肿瘤细胞变得对治疗产生抵抗的一种方式。”
通过揭示这些抵抗机制，这项研究可能为开发能够干扰这些机制的药物指明方向。
从研究到潜在疗法：BRAF与维莫非尼
事实上，Iavarone博士、Lasorella博士及其同事在去年发表于《癌细胞》（Cancer Cell）的一项前期研究中，已经朝着这个方向迈出了重要一步。在那项研究中，他们专门研究了通过转变为神经元样状态而对治疗产生抵抗的胶质母细胞瘤细胞。
研究人员锁定了这些细胞中一个高度活跃的细胞调节因子——BRAF，并尝试使用靶向药物维莫非尼（vemurafenib）进行干预。结果显示，维莫非尼联合化疗在体外（培养皿中）能够杀死这类肿瘤细胞，并在临床前癌症模型中延长了生存期。
目前，研究人员正在考虑设计一项临床试验，以在人体中测试这种治疗方法。Iavarone博士也将在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上主持一个关于脑肿瘤和罕见致癌驱动基因患者新兴疗法的教育会议。
展望未来：克服胶质母细胞瘤的挑战
这项深入的分子研究为我们理解胶质母细胞瘤的复杂性及其治疗抵抗机制提供了宝贵的见解。识别出治疗后肿瘤细胞向神经元样状态的转变，并发现BRAF等潜在的靶点，为开发新的靶向疗法提供了理论基础。
对于正在与胶质母细胞瘤抗争的患者和家属而言，了解这些前沿研究进展至关重要。虽然新疗法的研发需要时间，但这些发现带来了新的希望。面对复杂的治疗决策和潜在的药物获取挑战，获取全面、准确的抗癌资讯和专业的AI问诊服务能够提供重要支持。
同时，一些针对特定靶点（如BRAF）的海外靶向药可能已经上市或在临床研究中。对于有需求的患者，了解海外购药的途径和流程，也是探索治疗选择的一部分。持续关注最新的研究成果和治疗进展，是应对胶质母细胞瘤这一顽疾的关键。
