肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）疗法作为一种新兴的细胞免疫疗法，在多种恶性肿瘤的治疗中展现出令人鼓舞的潜力，尤其在某些对传统治疗或靶向药、抗癌药效果不佳的患者中带来了新的希望。然而，并非所有患者都能从中获益，许多患者对TILs治疗无反应，或在初期缓解后出现疾病复发和进展，即产生耐药机制。深入理解这种耐药机制，对于优化TILs疗法、提高治疗成功率至关重要。
近期，国际顶级学术期刊《自然·癌症》（Nature Cancer）在线发表了一项重要研究成果，该研究聚焦于非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受TILs治疗后的耐药问题。研究团队通过对接受TILs治疗后出现疾病进展的NSCLC患者进行详细的时间序列样本分析，旨在揭示导致治疗失败的深层原因。
研究人员运用先进的T细胞受体（TCR）测序和单细胞RNA测序技术，深入分析了患者的肿瘤组织和血液样本。他们惊人地发现，在那些对TILs治疗未能产生响应的非小细胞肺癌患者体内，原本应该积极抗癌的肿瘤反应性T细胞克隆型呈现出“功能失调”的状态，并且缺乏能够维持长期抗肿瘤活性的“干细胞样”特征。更令人担忧的是，随着时间的推移，这些具有抗原反应性的T细胞克隆在患者外周血中的数量迅速衰减，这与疾病的进展密切相关。
研究进一步揭示了肿瘤的“狡猾”之处：在TILs治疗后出现进展的肿瘤样本中，研究人员发现，先前被输注的T细胞所识别和攻击的“新抗原”（neoantigen，肿瘤细胞特有的异常蛋白片段）竟然大量消失了。这强有力地提示，肿瘤细胞在治疗压力下发生了适应性变化，通过丢失这些新抗原，成功地逃避了T细胞的识别和攻击，形成了一种“免疫逃逸”的适应性耐药机制。
图：非小细胞肺癌TILs过继疗法试验概述示意图
这项研究纳入了16名在接受纳武利尤单抗（一种PD-1抑制剂，属于免疫检查点抑制剂类抗癌药）治疗后疾病仍进展的NSCLC患者。通过对治疗前的肿瘤样本进行多组学分析（包括全外显子组测序、转录组测序和蛋白质组学），研究人员发现，对TILs治疗无反应的患者，其肿瘤在基线时就表现出一些不利特征，例如与细胞骨架重塑、细胞黏附、细胞外基质生成相关的通路异常活跃，这可能使得肿瘤微环境更倾向于“排斥”T细胞的浸润。相比之下，治疗受益的患者肿瘤则表现出DNA损伤修复、细胞周期调控和免疫反应相关通路的显著上调。
单细胞RNA测序进一步揭示了不同患者体内TILs的差异。在治疗有效的患者中，肿瘤反应性T细胞克隆型分布更为广泛，存在于多种CD4+和CD8+ T细胞亚群中，并表达更多与“记忆性”相关的基因（如IL7R、CXCR3和CXCR6），这提示这些T细胞可能具有更强的持久抗肿瘤潜力。而在治疗无效的患者中，肿瘤反应性T细胞则主要集中在CD8+效应T细胞亚群，并表达更多与“耗竭”（exhaustion）相关的基因（如LAG3和TIGIT），表明这些T细胞可能已经“筋疲力尽”，无法有效执行杀伤任务。
对TILs治疗后进展的肿瘤进行全外显子组测序发现，与治疗前相比，肿瘤发生了显著的基因突变变化。更重要的是，研究再次确认，先前被TILs靶向识别的那些新抗原在进展肿瘤中大部分都消失了。这有力地支持了“免疫选择压力”的理论——TILs疗法杀死了带有特定新抗原的肿瘤细胞，而那些丢失了这些新抗原的肿瘤细胞则得以存活并继续生长，最终导致疾病进展。
综上所述，这项发表在《自然·癌症》的重要研究，为我们揭示了非小细胞肺癌患者对TILs治疗产生耐药机制的复杂“双重困境”：一方面是肿瘤反应性T细胞的功能衰竭和数量衰减，另一方面是肿瘤细胞通过丢失新抗原进行的“免疫逃逸”。这些突破性的发现不仅加深了我们对肿瘤免疫治疗耐药机制的理解，也为未来如何优化TILs疗法指明了方向，例如：
- 选择性地扩增和输注那些功能更强大、更持久的T细胞亚群。
- 开发策略来逆转T细胞的耗竭状态，恢复其杀伤功能。
- 探索靶向那些肿瘤细胞难以丢失的“克隆性”新抗原。
- 联合其他治疗手段来克服肿瘤微环境的抑制作用或阻止肿瘤的免疫逃逸。
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图：研究主要发现示意图
原始研究出处：
Impaired T cell and neoantigen retention in time-serial analysis of metastatic non-small cell lung cancer in patients unresponsive to TIL cell therapy. Nat Cancer. 2025 May 8. doi: 10.1038/s43018-025-00946-x. Epub ahead of print. PMID: 40341231.
