癌症治疗面临诸多挑战，其中肿瘤细胞对传统凋亡机制产生耐药是关键难题之一。程序性细胞死亡形式——坏死性凋亡（Necroptosis），因其在克服凋亡抵抗方面的潜力，正受到越来越多的关注。传统上，坏死性凋亡被认为主要由RIP1和RIP3激酶调控，形成坏死小体并激活MLKL，最终导致细胞膜破裂死亡。然而，近年来的研究表明，坏死性凋亡的调控通路可能比传统认知更为复杂，存在不依赖RIP1或RIP3的替代性机制，这提示我们需要更深入地探索其分子网络，以发现新的治疗靶点。
食管鳞癌治疗新策略：FGFR2抑制剂诱导坏死性凋亡
北京大学肿瘤医院詹启敏院士、张维敏副研究员与中国医学科学院肿瘤医院宋咏梅教授团队合作，在国际知名学术期刊《自然·通讯》（Nature Communications）上发表了题为“Harnessing the FGFR2/NF2/YAP signaling-dependent necroptosis to develop an FGFR2/IL-8 dual blockade therapeutic strategy”的研究论文。这项研究不仅揭示了FGFR2抑制剂诱导坏死性凋亡的新机制，还为食管鳞癌的靶向-免疫联合治疗提供了重要的理论依据。
揭秘FGFR2抑制剂诱导坏死性凋亡的新机制
研究团队发现，FGFR2抑制剂AZD4547能够有效诱导RIP3低表达或缺失的肿瘤细胞发生坏死性凋亡。他们鉴定出MST1是程序性坏死通路中的一个新组分。在RIP3低表达/缺失的细胞中，MST1能够与RIP1和MLKL形成复合物，并在MLKL的Thr216位点进行磷酸化，从而促进坏死性凋亡的发生。
更进一步，研究揭示了FGFR2抑制剂通过激活FGFR2-NF2-YAP信号轴来放大坏死性凋亡反应。FGFR2抑制会导致NF2在Ser518位点磷酸化，进而通过泛素化途径降解，导致Hippo信号通路失活。Hippo通路的失活使得YAP被激活，而激活的YAP则会促进RIP1和MLKL的转录上调，进一步增强程序性坏死反应。
坏死微环境与免疫逃逸：IL-8的关键作用
研究还发现了一个令人担忧的现象：在FGFR2抑制剂诱导坏死性凋亡的过程中，那些“垂死挣扎”的肿瘤细胞会释放IL-8。IL-8通过旁分泌作用，帮助周围尚未死亡的肿瘤细胞上调PD-L1的表达。PD-L1是重要的免疫检查点分子，其高表达会抑制T细胞的抗肿瘤免疫反应，导致肿瘤免疫逃逸。这意味着，虽然FGFR2抑制剂能有效杀死肿瘤细胞，但由此产生的坏死微环境却可能通过IL-8-PD-L1轴促进肿瘤的免疫逃逸。
FGFR2与免疫双阻断：食管鳞癌联合治疗的新方向
基于上述发现，研究团队提出了FGFR2抑制剂与免疫检查点抑制剂（如PD-L1抑制剂）或IL-8/CXCR1/2轴阻断剂进行双重阻断的联合治疗策略。在PBMC人源化小鼠模型中的实验结果显示，这种双阻断治疗策略能够显著抑制食管鳞癌的生长。
研究意义与未来展望
这项研究不仅深入阐明了FGFR2抑制剂在食管鳞癌中诱导坏死性凋亡的复杂分子机制，特别是RIP3非依赖性通路以及FGFR2-NF2-YAP轴的作用，还揭示了坏死微环境通过IL-8介导免疫逃逸的关键环节。这些发现为理解坏死性凋亡的调控网络提供了新的视角，更为开发针对食管鳞癌的靶向-免疫联合治疗策略开辟了新方向。通过靶向FGFR2诱导肿瘤细胞死亡，同时阻断IL-8或PD-L1介导的免疫逃逸，有望显著提高食管鳞癌的治疗效果。
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参考文献：
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原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-59318-9
