对于复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者而言，寻找有效的治疗方案至关重要。格罗菲妥单抗（Glofitamab），这款创新的靶向药，已在美国获得加速审批，为部分患者带来了新的希望。其III期STARGLO临床试验旨在进一步验证疗效，支持获得完全批准。然而，最近美国食品药品监督管理局（FDA）的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）的一次投票，为这款抗癌药的全面审批之路带来了一些不确定性。
FDA专家委员会对STARGLO试验数据的投票结果
美国FDA的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）近日以8票反对、1票赞成的结果，否决了将III期STARGLO试验（NCT04408638）的人群和结果，直接应用于支持格罗菲妥单抗（商品名：Columvi）在美国用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的拟定适应症。
值得注意的是，早在2023年6月，FDA已基于其他数据，授予了格罗菲妥单抗加速批准，用于治疗接受过至少两线既往治疗的复发/难治性DLBCL（非特指）或由滤泡性淋巴瘤转化而来的大B细胞淋巴瘤（LBCL）。STARGLO研究被指定为一项确证性试验，旨在验证格罗菲妥单抗在DLBCL患者中的预期获益，并可能将加速批准转为完全批准状态。
STARGLO试验的设计与初步结果
STARGLO试验共纳入274名复发/难治性DLBCL患者，按1:1随机分配，分别接受格罗菲妥单抗联合吉西他滨和奥沙利铂（R-GemOx方案）治疗（n=183），或单独接受利妥昔单抗（商品名：Rituxan）联合吉西他滨和奥沙利铂（R-GemOx方案）治疗（n=91）。
试验的主要分析结果显示，在总生存期（OS）方面，格罗菲妥单抗联合组的中位OS尚未达到（95% CI, 13.8个月至无法评估），而利妥昔单抗联合组为9.0个月（95% CI, 7.3-14.4），风险比（HR）为0.59（95% CI, 0.40-0.89; P = .010706）。经过额外的11个月随访后，更新分析显示，两组的中位OS分别为25.5个月（95% CI, 18.3-NE）和12.9个月（95% CI, 7.9-18.5），风险比为0.62（95% CI, 0.43-0.88）。
在无进展生存期（PFS）方面，主要分析结果显示，格罗菲妥单抗联合方案将死亡或疾病进展的风险降低了63%（HR, 0.37; 95% CI, 0.25-0.55; P <.000001）。完全缓解率（CR）方面，格罗菲妥单抗联合组为50.3%（95% CI, 42.8%-57.7%），而利妥昔单抗联合组为22.0%（95% CI, 14.0%-31.9%; P <.0001）。这些数据表明，格罗菲妥单抗联合方案在试验中展现了显著的疗效优势。
FDA和ODAC的担忧：数据适用性与亚组差异
尽管STARGLO试验整体数据积极，但FDA在提交给ODAC的简报文件中强调，试验的疗效数据在不同种族和地区之间存在显著差异。特别是，试验结果在很大程度上似乎是由亚洲人群的数据驱动的。STARGLO试验纳入了来自亚太地区（161例）、欧洲（88例）和北美（25例）的患者。
FDA的担忧在于，这些差异引发了对STARGLO试验数据稳健性及其是否能普遍适用于美国患者群体的质疑。ODAC召开会议，正是为了投票决定STARGLO的研究结果是否特别适用于美国的复发/难治性DLBCL患者。
简报文件特别指出，在北美亚组中，两个治疗组之间的预后因素存在不平衡。与利妥昔单抗联合组相比，格罗菲妥单抗联合组中有更高比例的患者存在原发难治性疾病（80.0% vs 40.0%）、更高的IPI评分（66.6% vs 50.0%）以及更晚期的疾病分期（80.0% vs 66.7%）。
简报文件的作者写道：“这种不平衡凸显了从小亚组数据中解读结果的困难，因为在平衡治疗组之间的预后因素方面，随机化的有效性基本丧失了。”他们进一步解释说，在北美亚组中，格罗菲妥单抗组包含了更高比例预后较差、OS结果可能更差的患者，这可能与接受的治疗无关。小亚组探索性分析固有的挑战，如样本量减少和统计功效不足，加剧了这种不确定性。
总体而言，FDA观察到STARGLO试验中，不同区域亚组在OS、PFS、CR率和ORR等结局上存在差异化的治疗效果。此外，患者和疾病相关因素（如人口统计学特征、疾病负担和组织学、治疗史）以及治疗暴露、缓解评估的一致性、疗效评估时间点等方面也存在不一致。
对未来审批的影响
尽管ODAC投票反对将STARGLO数据直接应用于支持美国适应症的全面批准，但FDA在2024年12月已经接受了基于STARGLO数据的格罗菲妥单抗补充生物制品许可申请（sBLA），用于治疗不适合移植的复发/难治性DLBCL患者。ODAC的投票结果意味着，FDA在最终决定是否给予完全批准时，将需要仔细权衡STARGLO试验数据的局限性，并可能需要申办方提供更多证据或进行进一步分析，以证明其在美国患者群体中的有效性和安全性。
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