对于晚期肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）患者而言，寻找更有效、能带来长期生存希望的治疗方案一直是医学界面临的重大挑战。尽管过去的研究取得了一些进展，但传统的一线治疗手段在改善患者生存期方面仍存在局限性。
正是在这样的背景下，一项具有里程碑意义的III期临床研究——CheckMate 9DW，其最新结果于5月8日重磅发表在国际顶级医学期刊《The Lancet》（柳叶刀）上。这项研究旨在评估一种创新的双免疫联合疗法——纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹木单抗（Ipilimumab），与当前广泛使用的标准靶向药乐伐替尼（Lenvatinib）或索拉非尼（Sorafenib）相比，在晚期不可切除肝细胞癌一线治疗中的疗效与安全性。
研究结果令人振奋！双免疫联合疗法显著改善了患者的总生存期（Overall Survival, OS），中位OS达到23.7个月，而对照组（乐伐替尼或索拉非尼）为20.6个月。更重要的是，在长达35.2个月的中位随访期内，双免疫组的长期生存优势持续扩大，24个月和36个月的生存率分别高达49%和38%，远超对照组的39%和24%。这一数据刷新了晚期肝细胞癌一线治疗的生存纪录，为患者带来了前所未有的长期生存希望。
晚期肝癌一线治疗：从靶向到免疫的演进
长期以来，晚期不可切除肝细胞癌的一线系统治疗主要依赖于多激酶抑制剂这类靶向药，如索拉非尼和乐伐替尼。它们虽然为患者带来了生存改善，但中位OS通常在12-14个月左右，且不良反应发生率较高，患者耐受性有待提高。
近五年来，随着肿瘤免疫治疗的飞速发展，特别是PD-1/PD-L1抑制剂等抗癌药的出现，以及它们与其他药物的联合应用，晚期肝细胞癌的一线治疗格局发生了显著变化。例如，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、度伐利尤单抗联合替西木单抗等免疫联合方案，已在一线治疗中显示出优于索拉非尼的OS获益，将中位OS提升至16-19个月。然而，临床上仍迫切需要能带来更长久生存获益的创新疗法。
纳武利尤单抗是一种PD-1抑制剂，而伊匹木单抗是一种CTLA-4抑制剂。这两种免疫检查点抑制剂的联合，通过激活不同的免疫通路来攻击肿瘤，已在多种肿瘤中展现出良好疗效。在既往的CheckMate 040研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者中显示出长期疗效，并据此获得加速批准。这为在一线治疗中探索该双免疫方案奠定了基础。
CheckMate 9DW研究设计：严谨的对比
CheckMate 9DW是一项全球多中心、开放标签、随机、III期临床试验。研究在全球25个国家的163家中心进行，共招募了668例符合条件的晚期不可切除肝细胞癌患者。入组患者需未接受过晚期系统性治疗，具有可测量病灶，Child-Pugh评分为A或B级，ECOG体能状态评分为0或1。研究排除了伴有严重肝病并发症或特定病毒共感染的患者。
患者被1:1随机分配至两个治疗组：
- 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组：接受纳武利尤单抗 1 mg/kg + 伊匹木单抗 3 mg/kg 静脉输注，每3周一次，共4次；随后接受纳武利尤单抗 480 mg 静脉输注，每4周一次。
- 乐伐替尼或索拉非尼组：根据研究者判断，患者口服乐伐替尼（每日8mg或12mg）或索拉非尼（每日两次，每次400mg）。
主要研究终点是总生存期（OS）。次要和探索性终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和安全性等。
突破性的生存数据：双免疫疗法扭转战局
CheckMate 9DW研究成功达到了主要终点。在中位随访35.2个月时：
- 中位总生存期（OS）：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组为23.7个月（95% CI 18.8-29.4），乐伐替尼或索拉非尼组为20.6个月（95% CI 17.5-22.5）。双免疫组的死亡风险显著降低了21%（HR 0.79, 95% CI 0.65-0.96, p=0.018）。
- 长期生存率：双免疫组的24个月OS率为49%，36个月OS率为38%。对照组的24个月OS率为39%，36个月OS率为24%。双免疫疗法带来了更持久的生存获益。
值得注意的是，研究观察到生存曲线在早期（前6个月）有交叉现象，双免疫组早期死亡风险略高，但这之后曲线持续分离并有利于双免疫组。这可能与免疫治疗起效需要时间，以及部分患者早期出现免疫相关不良事件有关。然而，长期的随访数据充分证明了双免疫疗法带来的持续优势。
肿瘤缓解与持久性：深度控制的潜力
除了延长生存期，双免疫联合疗法在控制肿瘤方面也表现出色：
- 客观缓解率（ORR）：双免疫组高达36%，而对照组仅为13%（p<0.0001）。双免疫组的完全缓解（CR）率也更高（7% vs 2%）。
- 缓解持续时间（DoR）：双免疫组的中位DoR尚未达到（>30.4个月），而对照组为12.9个月。这意味着一旦患者对双免疫疗法产生响应，这种响应往往非常持久，许多患者在停止治疗后仍能维持缓解。
尽管无进展生存期（PFS）中位数两组相似（双免疫组9.1个月 vs 对照组9.2个月），但双免疫组在18个月和24个月的PFS率更高，这与OS和DoR数据趋势一致，再次印证了双免疫疗法带来长期疾病控制的潜力。
安全性分析：可控的挑战
安全性是任何治疗方案的关键考量。CheckMate 9DW研究显示，双免疫联合疗法的3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率与对照组相似（41% vs 42%），表明其严重不良事件发生率并未显著增加。
因TRAEs导致停药的比例在双免疫组略高（18% vs 10%），这主要与免疫治疗可能引起的免疫相关不良事件有关。这些不良事件多数可通过规范的管理算法进行处理。研究中也发生了治疗相关的死亡事件，双免疫组12例，对照组3例。双免疫组的治疗相关死亡多发生在早期，且部分与免疫介导的肝脏事件有关，这在伴有晚期肝病的患者中尤其需要警惕。
总体而言，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的安全性特征与既往研究一致，是可管理的，且患者报告的健康相关生活质量有改善趋势或恶化风险降低，支持了该方案的可耐受性。
与其他疗法的对比：CheckMate 9DW的独特优势
将CheckMate 9DW的结果与其他已获批的晚期肝细胞癌一线疗法相比，其优势尤为突出。既往多激酶抑制剂的中位OS约12-14个月。PD-L1抑制剂联合抗血管生成药物（如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）将中位OS提升至19个月左右。双免疫方案（如度伐利尤单抗+替西木单抗）也显示了OS获益（中位OS 16.4个月）。
CheckMate 9DW研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗达到的23.7个月中位OS，以及高达49%的24个月生存率和38%的36个月生存率，显著高于既往报道的数据。更重要的是，本次研究的对照组主要为目前广泛使用的乐伐替尼，而非索拉非尼。在与乐伐替尼的直接对比中依然取得显著OS获益，进一步凸显了该双免疫方案的强大疗效。
研究意义与未来展望
CheckMate 9DW研究的成功，为晚期不可切除肝细胞癌的一线治疗提供了一个强有力的新选择。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案凭借其显著的总生存期获益、更高的客观缓解率和更持久的缓解持续时间，特别是创纪录的长期生存率，有望成为这类患者新的标准一线治疗方案。
这项研究不仅为全球众多肝细胞癌患者带来了新的希望，也再次印证了免疫联合疗法在肿瘤治疗中的巨大潜力。对于希望深入了解这些突破性疗法或探索海外获取途径的患者，可以通过MedFind的AI问诊服务获取个性化建议，或在MedFind的药品代购平台查询相关信息，了解更多关于这些靶向药和抗癌药的详情及获取方式。
未来的研究将继续探索如何优化患者选择，以及如何将这一方案与其他治疗手段结合，以期为患者带来更大的福音。
