小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性极强的神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌病例的13%至15%。其特点是生长迅速、血管生成旺盛且早期易发生转移，导致预后极差，5年生存率不足7%。大多数SCLC患者在确诊时已处于广泛期（ES-SCLC），意味着疾病已扩散至单一放疗区域之外。
在过去近40年里，铂类化疗（如顺铂或卡铂）联合依托泊苷一直是ES-SCLC一线治疗的标准方案。尽管这一经典组合能使客观缓解率（ORR）达到50%-70%，但缓解持续时间通常有限，多数患者在数月内出现疾病进展，中位总生存期（mOS）仅为9-11个月。虽然标准治疗长期未有突破，但近年来免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为多种癌症治疗带来了新希望。2019年，美国FDA批准了程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂阿替利珠单抗联合一线铂类双药化疗用于ES-SCLC患者。
然而，在SCLC中，无论是ICIs单药还是联合治疗，仅使部分患者获益，且目前尚缺乏有效的生物标志物来预测哪些患者能从中受益。与此同时，血管内皮生长因子（VEGF）在SCLC的生长、侵袭和转移中扮演关键角色，高微血管密度和VEGF过表达与不良预后密切相关。作为抗VEGF-A的靶向药单克隆抗体，贝伐珠单抗已在多项研究中评估其与化疗联合治疗ES-SCLC的潜力。尽管一些研究显示其能改善无进展生存期（PFS），但在总生存期方面尚未取得显著突破。
基于VEGF抑制和PD-L1抑制在SCLC模型中可能存在的协同抗肿瘤效应，研究人员开展了CeLEBrATE研究，旨在评估卡铂、依托泊苷、阿替利珠单抗和贝伐珠单抗这四种抗癌药联合作为ES-SCLC一线治疗方案的疗效与安全性。
研究方法：CeLEBrATE临床试验设计
CeLEBrATE研究是一项在意大利进行的多中心、单臂II期临床试验。研究纳入了经组织学或细胞学确诊的ES-SCLC患者，要求具有可测量病灶（符合RECIST V.1.1标准）、ECOG体能状态评分为0或1，且此前未接受过针对ES-SCLC的全身性治疗。无症状脑转移患者在满足特定条件下也可入组。排除标准包括近期严重胃肠道出血、血栓栓塞事件、咯血、肿瘤空洞或未控制的高血压等。
患者接受每3周为一个周期的治疗：第1天给予卡铂（AUC 5 ml/min）、贝伐珠单抗（7.5 mg/kg）和阿替利珠单抗（1,200 mg），第1-3天给予依托泊苷（100 mg/sqm）。患者接受4-6个周期的诱导治疗后，进入维持治疗阶段，每3周一次接受贝伐珠单抗和阿替利珠单抗，最多持续18个周期，或直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、患者退出或不再获益。研究期间不允许进行预防性脑照射或巩固性胸部放疗。
研究的主要终点是1年总生存率，次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和安全性。
主要研究结果：生存数据分析
在中位随访时间23.4个月（95% CI: 21.1 – 26.0）时，共有41例患者死亡（77.4%），其中36例死于疾病进展，4例死于治疗相关毒性，1例死于其他原因。
研究成功达到了主要终点：1年总生存率为61.8%（90% CI: 50.7% – 72.8%；p = 0.04）。中位总生存期（mOS）为12.9个月（95% CI: 11.6 – 17.5）。
次要研究结果：疗效评估
研究中有43例患者出现疾病进展，另有7例患者在影像学证据出现前死亡。中位无进展生存期（mPFS）为6.2个月（95% CI: 5.4 – 6.6）。
在48例可评估疗效的患者中，40例达到部分缓解，客观缓解率（ORR）高达83.3%（95% CI: 69.8% – 92.5%）。此外，4例患者病情稳定，4例患者的最佳反应为疾病进展。中位缓解持续时间（DoR）为4.2个月（95% CI: 4 – 5.8）。
有17例患者（32.1%）在影像学疾病进展后继续接受阿替利珠单抗治疗，中位继续治疗周期数为2（范围1-24），进展后的中位无进展生存期为1.8个月（95% CI: 1.0 – 不可估计）。
安全性分析：不良反应概览
安全性分析人群包括所有接受了至少一剂研究治疗的53例患者。其中46例（86.8%）完成了至少4个诱导疗程，维持治疗的中位周期数为5.5（范围1-37）。
共有49例患者停止治疗，主要原因包括疾病进展（38例，71.7%）、未出现影像学进展的死亡（5例，9.4%，其中4例为5级毒性，1例为出血）、患者拒绝（2例，3.8%）及其他原因（4例，7.6%）。
不良反应（AEs）方面：
- 34例患者（64.2%）报告了3-4级AEs。
- 最常见的3-4级AEs是血液学不良反应（30例，56.6%），其中中性粒细胞减少最为常见（28例，52.8%），其次是贫血（4例，7.6%）等。
- 非血液学3-4级AEs发生在10例患者（18.9%），最常见的是低钠血症（6例，11.3%）。
- 与贝伐珠单抗相关的AEs包括高血压（3例，5.7%）、血栓栓塞（3例，5.7%）、出血和蛋白尿（各1例，1.9%）。
毒性导致24例患者（45.3%）在诱导阶段需要剂量调整（减少），39例（73.6%）和32例（69.6%）患者分别在诱导和维持阶段至少延迟了一个治疗周期。
31例患者（58.5%）报告了任何原因的严重AEs，其中19例（35.8%）被认为与研究治疗相关。共发生4例5级AEs，包括2例发热性中性粒细胞减少期间的败血性休克、1例全血细胞减少和1例胰腺炎。
研究结论与展望
CeLEBrATE研究的结果提示，在卡铂–依托泊苷–阿替利珠单抗的联合方案中加入贝伐珠单抗（VEGF抑制）可能有助于增强一线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效，同时保持总体可管理的安全性。尽管研究达到了预设的主要终点（1年总生存率），但观察到的61.8%仍低于研究者最初设定的70%目标。
与仅包含铂类化疗和PD-L1抑制剂的前瞻性随机对照试验相比，本研究报告的1年总生存率似乎更高，但中位总生存期数据相似。这可能与本研究为确保安全性而设置的严格患者入组标准有关，也可能是跨试验比较固有的局限性，或是四药联合方案带来的免疫激活效应所致。
总的来说，这项研究为ES-SCLC的一线治疗提供了新的探索方向，但未来仍需要进一步的研究来优化治疗策略，以期显著改善患者的长期预后，并扩大能从免疫检查点抑制剂等新型抗癌药中获益的患者比例。
了解最新的临床研究进展对于小细胞肺癌患者及其家属至关重要，这有助于他们与医生共同探讨最佳治疗方案，有时也涉及对特定抗癌药或靶向药的获取。患者可以通过专业的渠道获取详细的药物信息和诊疗指南，甚至探索海外购药的可能性。
原始出处：Lamberti G, Rihawi K, Mazzoni F, et al. Carboplatin, etoposide, atezolizumab, and bevacizumab in the first-line treatment of patients with extensive stage small-cell lung cancer: the GOIRC-01-2019 CeLEBrATE study. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2025;13:e010694.doi:10.1136/jtc-2024-010694.
