原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）是原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的一种罕见类型，主要影响眼内组织。这种淋巴瘤约95%为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），可能导致患者视力永久受损，甚至累及中枢神经系统（CNS），预后通常不佳。由于PVRL的早期症状常与葡萄膜炎相似，诊断过程充满挑战，尤其是在局部皮质类固醇治疗产生部分反应时，进一步增加了诊断的复杂性。
传统的诊断金标准是细胞学分析，但其灵敏度有限。细胞因子分析和基因检测等辅助手段可以提高诊断的准确性。目前，针对PVRL尚无全球公认的标准治疗方案。考虑到PVRL与PCNSL的关联性以及血视网膜屏障的存在，治疗策略通常需要结合中枢和局部疗法。
近期，《Blood Science》杂志发表了一篇由北京同仁医院王亮教授团队（王思语、周索旺、高晶）撰写的综述，系统总结了PVRL诊断、治疗和预后的传统与新兴方法，并分析了各种方法的优劣。本文将基于此综述，为您详细解读PVRL的相关信息。
流行病学：PVRL的发病趋势与高危因素
原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）是罕见的眼内肿瘤之一，但其发病率呈上升趋势。在美国，PVRL的年龄校正发病率为每百万人中0.23例，近三十年来持续增加。这可能与免疫缺陷/抑制患者数量增加、预期寿命延长以及诊断技术的进步有关。
老年人是PVRL的高风险人群，确诊时的中位年龄超过63岁，超过20%的患者年龄在80岁以上。一项回顾性分析显示，≥60岁个体的发病率是<60岁个体的近18倍。人类免疫缺陷病毒（HIV）和Epstein-Barr病毒（EBV）感染也是重要危险因素，发病率与CD4计数呈负相关。然而，随着高效抗逆转录病毒疗法的普及，AIDS相关免疫缺陷的影响可能有所减弱。目前，除上述因素外，尚无其他已知的PVRL危险因素。
临床特征：PVRL的伪装与表现
PVRL的临床表现缺乏特异性，最常见的症状是飞蚊症和无痛性视力下降，这与难治性葡萄膜炎非常相似。不过，PVRL患者通常年龄更大，就诊时视力更差，且女性比例低于葡萄膜炎患者，这些差异有助于临床医生进行初步区分。
PVRL多表现为双眼受累，尽管病变程度可能不对称（50%-80%的病例）。部分患者可能伴有神经系统症状，甚至先于脑部病变出现，包括行为/认知改变、偏瘫、头痛、失语、癫痫和共济失调等。
病理上，PVRL的特征是肿瘤细胞浸润玻璃体、视网膜、前房和视神经等眼内组织，常伴有眼前节炎症。
眼科影像学检查对于PVRL的诊断至关重要：
- 玻璃体混浊：可呈“北极光”模式或细腻纹理的幕状模式，超广角眼底成像和眼科超声检查有助于观察。
- 视网膜下病变：超广角眼底成像显示黄白色病变，OCT显示视网膜色素上皮（RPE）层隆起和“垂直高反射柱”（VHRL）。FAF显示高自发荧光。
- 视网膜浸润：彩色眼底照片显示白色视网膜浸润，伴玻璃体混浊、视神经水肿等。FAF在高荧光和低荧光区域交替出现。OCT显示视网膜下高反射病变。
诊断方法：从金标准到分子检测
对于疑似PVRL的患者，需要进行全面的眼部和CNS检查。MRI是CNS检查的首选，结合腰椎穿刺获取脑脊液（CSF）样本进行细胞学分析，可确诊PCNSL。若已确诊PCNSL且眼部影像阳性，则眼内活检意义不大。CSF细胞学阴性但影像学怀疑颅内病变时，可能需要颅内活检。若未观察到CNS受累，则需采集眼内样本进行检测。
眼内标本采集
玻璃体是最常见的眼内活检部位，玻璃体切割术是首选方法，创伤较小。通过干性玻璃体切割术获取未稀释样本用于细胞学和细胞因子分析，随后进行玻璃体切割术获取稀释样本用于基因检测等。为提高诊断率，建议患者在玻璃体活检前几周停用糖皮质激素。
若玻璃体细胞少或阴性，但视网膜病变提示PVRL，可考虑视网膜脉络膜活检，如使用41号硅胶细针穿刺活检（S-FNAB）。
细胞学检查
玻璃体细胞学检查仍是诊断PVRL的金标准，常规涂片细胞学阳性率高于细胞块制备。淋巴瘤细胞表现为不典型大淋巴细胞。尽管是金标准，但玻璃体细胞学诊断率较低，可能受样本量、细胞数量、细胞易碎性、污染以及病理医生经验等因素影响。
免疫组化或流式细胞术
为区分PVRL和反应性单核细胞，需进行免疫组化或流式细胞术检测B/T细胞标志物。大多数PVRL为B细胞来源，表达CD20+和CD19+。流式细胞术可检测更多标志物，Igκ与λ比例失衡提示B细胞肿瘤克隆性。
PCR检测基因突变
免疫球蛋白重链（IgH）重排：PVRL患者常检测到IgH基因重排，部分患者有T细胞抗原受体（TCR）基因重排，提示淋巴细胞单克隆性。t(14:18)易位导致Bcl-2过表达，也与部分PVRL相关。
MYD88和CD79B突变：髓样分化初级反应基因88（MYD88）在DLBCL中常见突变，尤其在CNS等免疫豁免部位，PVRL中突变率高达69%-88%。玻璃体液中CD20+细胞存在MYD88突变可确诊PVRL。MYD88突变分析所需细胞量少，假阴性率低，是PVRL早期诊断的重要辅助工具。CD79B基因突变也是支持性指标，可能与PVRL的CNS进展有关。
新兴分子诊断工具：二代测序（NGS）
二代测序（NGS）是新兴的分子诊断工具，有助于PVRL的精准分子靶向治疗。NGS分析在PVRL玻璃体液中发现了高频率的MYD88突变，以及CDKN2A、PIM1、IGLL5、ETV6等突变。与PCNSL样本的NGS结果相似，提示两种肿瘤可能起源相同。玻璃体NGS检测具有高敏感性，即使细胞学反复阴性，NGS仍可能检测到突变，有助于早期诊断和改善预后。NGS所需样本量少，结果准确，克服了传统方法的局限性。
细胞因子分析
IL-10及IL-10/IL-6比值：恶性B淋巴细胞分泌IL-10，炎症细胞分泌IL-6。PVRL患者眼内液中IL-10水平通常高于葡萄膜炎患者，IL-10/IL-6比值大于1.0高度提示淋巴瘤。细胞因子分析可辅助诊断PVRL，但不能单独确诊。
可溶性血管内皮生长因子受体（sVEGFR）1和VEGFR2：sVEGFR1和sVEGFR2水平有助于区分PVRL/PCNSL与系统性转移性视网膜淋巴瘤（SMRL）。
可溶性白细胞介素-2受体α（sIL-2Rα）：PVRL患者血清sIL-2Rα水平显著高于葡萄膜炎患者和对照组，可能作为诊断标志物，并有助于预测视网膜/视网膜下浸润。
治疗策略：局部与全身，传统与靶向
PVRL的治疗目标是清除眼内病变并预防CNS淋巴瘤。目前尚无标准治疗方案。单独使用局部治疗（眼部照射、玻璃体腔内注射甲氨蝶呤MTX或利妥昔单抗）或联合全身化疗的疗效仍在探讨中。对于复发或难治性（R/R）病例，推荐自体干细胞移植（ASCT）联合靶向治疗，如使用来那度胺或伊布替尼等靶向药。
局部眼部治疗
包括玻璃体腔内MTX注射、玻璃体腔内利妥昔单抗（IVR）注射和外部束放疗（EBRT）。
- 玻璃体腔内MTX注射：常用剂量为0.4 mg/0.1 mL，诱导期每周两次，共4周，后续根据反应调整。大规模回顾性分析显示其有效且安全，常见副作用是角膜病变，可通过调整剂量和间隔减轻。
- 玻璃体腔内利妥昔单抗（IVR）注射：作为替代疗法出现，剂量1mg/0.1mL。利妥昔单抗是抗CD20单抗，靶向B细胞。IVR显示出与MTX相当的疗效，且局部毒性较低，如角膜病变发生率更低。但多数研究为小样本，尚需更多数据证实。
- 外部束放疗（EBRT）：常用剂量35-40 Gy，对双眼病变有效，但不能预防CNS复发。常见副作用是白内障和放射性视网膜病变。
系统化疗
大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）是PCNSL全身化疗的基石。基于血脑屏障与血视网膜屏障的相似性，HD-MTX也用于PVRL。一项前瞻性研究显示，全身化疗联合减量全脑放疗可有效抑制CNS转移，改善预后。然而，也有回顾性研究表明，预防性全身化疗（包括HD-MTX）并未显著降低大多数PVRL患者的CNS受累率，但可能通过延长PFS改善预后。全身HD-MTX虽能在眼内达到细胞毒性水平，但玻璃体浓度较低，可能导致部分患者持续或复发。联合玻璃体腔内化疗或许能弥补不足，但仍需大规模研究证实其优越性。
复发/难治性（R/R）PVRL的治疗
针对R/R PVRL，大剂量化疗（IC）序贯自体干细胞移植（ASCT）显示出较好的疗效，多数患者可达到完全缓解。然而，IC-ASCT后复发率（尤其是CNS复发）仍然较高，需要定期进行脑部检查。年龄是影响总生存率的独立因素，60岁以下患者更适合强化治疗。
新型靶向治疗
靶向治疗为PVRL患者带来了新的希望。许多PVRL患者存在MYD88和CD79B突变，增强B细胞受体（BCR）信号传导。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是BCR通路的关键酶，BTK抑制剂（BTKi）可抑制恶性B细胞增殖。
- 来那度胺联合利妥昔单抗（R2方案）：来那度胺是免疫调节剂，与利妥昔单抗联合治疗R/R PCNSL或PVRL有效。前瞻性研究显示，R2方案对R/R PVRL患者有效，部分患者达到CR。R2方案联合玻璃体腔内MTX治疗PVRL也显示出安全性和有效性，但仍有复发风险，需监测脑脊液IL-10水平。
- 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）：伊布替尼等BTKi已在临床上用于治疗恶性B细胞淋巴瘤。针对PVRL的Ⅱ期研究显示，伊布替尼单药治疗可行，多数患者实现疾病控制或完全缓解。BTKi单药与联合治疗的客观缓解率相似，但联合治疗的完全缓解率更高，不良反应也更多。BTKi联合其他方案可能是未来趋势。需注意，部分MYD88突变可能与伊布替尼耐药有关。
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T细胞或NK/T细胞PVRL
大多数PVRL是B细胞来源的DLBCL，T细胞或NK/T细胞来源的PVRL非常罕见。当患者出现对糖皮质激素无反应的葡萄膜炎，且排除B细胞PVRL后，应考虑这些罕见类型。诊断主要依靠细胞学检查（T细胞表达CD3，NK/T细胞表达CD3和CD56，常伴EBV感染）和基因检测（TCR基因重排）。细胞因子分析中IL-10水平较低。由于缺乏大规模研究，治疗方案主要参考DLBCL PVRL，如静脉或玻璃体腔内注射MTX。
预后因素与未来方向
PVRL的预后与CNS受累密切相关，CNS受累的患者预后较差。约三分之一的PVRL患者初诊时已累及CNS，高达92%的患者在一定时间内会进展至PCNSL。孤立性PVRL患者中，VRL复发、IL-10水平升高和视网膜色素上皮下（sub-RPE）浸润与高CNS受累率相关。遗传因素如ETV6缺失和PRDM1改变也能预测CNS进展。全身预防性化疗，特别是HD-MTX，可能延缓CNS进展，改善预后，通常建议用于高危患者。
未来，人工智能（AI）在基于眼科成像的PVRL诊断中具有潜力，有望提供更客观的诊断结果。尽管细胞学仍是金标准，但结合IgH基因重排、MYD88突变检测和细胞因子分析等多种手段，可显著提高诊断的特异性和灵敏度。
由于PVRL的罕见性，仍需大规模前瞻性研究来确定最佳治疗策略。靶向治疗的出现为患者带来希望，BTK抑制剂和免疫调节剂（如来那度胺）已显示疗效。PI3K/mTOR抑制剂、CAR-T细胞治疗和免疫检查点抑制剂等新型疗法在PCNSL治疗中显示潜力，对CNS受累的PVRL可能有效，但需进一步验证。深入研究PVRL发病机制和进行个体分子分析，将有助于开发更先进的靶向药。
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