PARP抑制剂作为一类重要的靶向药，通过靶向DNA损伤修复机制，已在上皮性卵巢癌等多种实体瘤的治疗中确立了标准地位。它们不仅直接攻击癌细胞，还被发现能积极调控机体的抗肿瘤免疫反应，其疗效在一定程度上依赖于T细胞的活性。
PARP抑制剂的抗癌潜力与挑战
同源重组缺陷（HRD）是许多癌症的特征，PARP抑制剂正是利用这一弱点，在癌细胞中诱导DNA双链断裂，从而达到杀伤肿瘤的目的。目前，全球已有多种口服PARP抑制剂获批用于治疗卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等。尤其是在最致命的妇科恶性肿瘤——上皮性卵巢癌的治疗中，PARP抑制剂带来了革命性的改变，它们通常耐受性良好，能持续抑制肿瘤生长，延长患者的无进展生存期（PFS），并在维持治疗中提高了总生存期（OS）。
然而，尽管取得了显著成就，PARP抑制剂治疗往往无法完全清除肿瘤，最终可能导致治疗失败。此外，也有研究指出，使用PARP抑制剂可能引起骨髓细胞紊乱等副作用。
PARP抑制剂与抗肿瘤免疫
研究表明，PARP抑制剂能够增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，这为清除残留癌细胞提供了潜在机会。它们可以增加肿瘤内的淋巴细胞浸润，改善卵巢癌等肿瘤的免疫抑制微环境。通过在BRCA缺陷型和野生型肿瘤细胞中诱导DNA损伤和胞质双链DNA积聚，PARP抑制剂能激活cGAS-STING信号通路，启动I型干扰素反应，从而增强T细胞的浸润和活化。同时，PARP抑制剂引起的DNA损伤还能产生新抗原，促进T细胞识别和杀伤癌细胞，并能对抗髓源性抑制细胞和调节性T细胞等免疫抑制细胞。
基于PARP抑制剂增强免疫的特性，将其与免疫疗法（如免疫检查点抑制剂ICIs或CAR-T细胞疗法）联合使用的策略被广泛探索。理论上，PARP抑制剂可以帮助募集T细胞，增强ICIs的效果。然而，在大多数临床试验中，PARP抑制剂与ICIs的联合并未显著提高抗肿瘤疗效，其深层原因尚不完全清楚。将PARP抑制剂与CAR-T细胞疗法结合，有望解决免疫抑制性肿瘤微环境和CAR-T细胞浸润不足的问题，从而实现对微小残留病的持续清除。但要实现这一潜力，关键在于确保PARP抑制剂治疗过程中CAR-T细胞能够有效扩增和维持其功能。
PARPis诱导T细胞生长抑制、生存能力丧失和DNA损伤
（图源自Science Translational Medicine）
最新研究突破：减轻T细胞DNA损伤，提升PARP抑制剂疗效
近期发表在《Science Translational Medicine》杂志上的一项重要研究，由华中科技大学的方勇和高庆蕾团队合作完成，揭示了PARP抑制剂治疗期间，患者T细胞会遭受DNA损伤，而这正是限制治疗效果的关键因素。
研究人员通过分析接受尼拉帕利（一种PARP抑制剂）新辅助单药治疗的卵巢癌患者的肿瘤样本，发现PARP抑制剂确实导致了T细胞的DNA损伤、增殖减缓和凋亡增加，这一发现也在体外实验和小鼠模型中得到验证。进一步的研究确定，PARP1是导致PARP抑制剂诱导T细胞死亡的主要介质。
更令人振奋的是，研究表明，通过在转基因小鼠中特异性敲除T细胞中的PARP1或引入结合位点突变，可以显著减少PARP抑制剂治疗期间T细胞的DNA损伤，从而增强了PARP抑制剂单独使用或与免疫检查点抑制剂联合使用的疗效。
此外，研究团队还利用胞嘧啶碱基编辑技术改造了对PARP抑制剂耐受的CAR-T细胞，减少了PARP抑制剂诱导的PARP1捕获，降低了DNA损伤，结果显示，这些改造后的CAR-T细胞在异种移植模型中表现出更好的抗肿瘤效果。
研究意义与未来展望
这项研究首次明确指出了PARP抑制剂诱导的DNA损伤与T细胞功能的相关性，为提高PARP抑制剂作为单一疗法或与免疫疗法联合使用的有效性提供了新的策略和方向。通过保护T细胞免受药物引起的损伤，我们有望充分发挥PARP抑制剂和免疫疗法的协同抗癌潜力，为癌症患者带来更持久、更有效的治疗方案。
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