KRAS基因突变是实体瘤中最常见的致癌驱动因素之一。长期以来，KRAS突变被认为是“不可成药”的靶点，直到近年来药物设计的突破，才催生了首批获美国FDA批准的KRAS G12C抑制剂，如索托拉西布（sotorasib，商品名：Lumakras）和阿达格拉西布（adagrasib，商品名：Krazati）。这些药物属于RAS(OFF)抑制剂，它们通过与处于非活性GDP结合状态的KRAS蛋白上的一个特定口袋结合，并将突变的半胱氨酸锁定在非活性状态。尽管索托拉西布和阿达格拉西布在非小细胞肺癌和结直肠癌等领域显示出显著疗效，但患者在使用过程中常常会产生获得性耐药。
为了应对这一挑战，研究人员正在开发新型的RAS(ON)抑制剂。与RAS(OFF)抑制剂不同，RAS(ON)抑制剂靶向的是处于活性GTP结合状态的RAS蛋白。临床前研究表明，靶向活性状态的RAS蛋白有望克服对RAS(OFF)抑制剂产生的耐药性。
目前，多个处于研发阶段的RAS(ON)抑制剂展现出令人鼓舞的前景。在2025年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症专题研讨会（ASCO GI）上，研究人员公布了评估RAS(ON)抑制剂zoldonrasib（RMC-9805）和daraxonrasib（RMC-6236）在晚期实体瘤（包括胰腺导管腺癌，PDAC）中的早期临床试验数据。
zoldonrasib和daraxonrasib在胰腺癌中显示早期疗效信号
zoldonrasib是一种强效的、RAS(ON) G12D选择性共价三元复合物抑制剂，旨在直接抑制失控的RAS(ON)信号传导。在一项针对KRAS G12D突变晚期实体瘤患者的I期研究（NCT06040541）中，研究人员评估了该药物的疗效和安全性。
ASCO GI会议上公布的剂量爬坡阶段数据显示，在接受过标准治疗的KRAS G12D突变胰腺癌患者中（n=40），接受每日一次或两次1200 mg zoldonrasib治疗的患者，其总缓解率（ORR）达到30%，疾病控制率（DCR）达到80%。此外，在可评估KRAS G12D变异等位基因频率（VAF）变化的患者中（n=28），86%的患者治疗后KRAS G12D VAF下降至少50%，39%的患者达到100%下降。这表明即使影像学上尚未显示缓解的患者，在分子层面也获得了显著的治疗益处。
安全性方面，在所有接受zoldonrasib治疗的患者中（n=179），没有患者因治疗相关不良事件（TRAE）而停药，仅3%的患者因TRAE需要减量。常见的任何级别TRAE包括恶心（30%）、腹泻（16%）和呕吐（15%）。未发生4级或5级TRAE，也未发生严重不良事件。研究人员指出，zoldonrasib的耐受性良好，3级和4级不良事件发生率非常低。由于其等位基因特异性，与其他RAS抑制剂相比，皮疹的发生率非常低，需要减量的患者也很少。
daraxonrasib（RMC-6236）是另一种RAS(ON)三元复合物抑制剂，在一项针对RAS突变晚期实体瘤患者的I期研究（NCT05379985）中进行评估。daraxonrasib是一种多选择性抑制剂，同样直接抑制失控的RAS(ON)信号传导。
在接受推荐的II期剂量（RP2D，每日300 mg）daraxonrasib治疗的RAS突变胰腺癌患者中（n=37），中位无进展生存期（PFS）达到8.5个月（95% CI, 5.9-不可评估 [NE]）。中位总生存期（OS）为NE（95% CI, 8.5-NE），6个月OS率为97%（95% CI, 79%-100%）。ORR和DCR分别为27%和95%。
在RP2D剂量下接受治疗的KRAS G12X突变胰腺癌患者中（n=22），中位PFS为8.8个月（95% CI, 8.5-NE），中位OS为NE（95% CI, NE-NE），值得注意的是，6个月OS率达到100%（95% CI, 100%-100%）。ORR和DCR分别为36%和91%。研究人员认为，这些PFS数据非常出色，与历史对照相比具有显著优势，因为在二线治疗中，通常中位PFS约为3个月。
在可评估的KRAS G12X突变患者中（n=60），接受每日160 mg至300 mg daraxonrasib治疗后，93%的患者KRAS G12X VAF下降至少50%，48%的患者达到100%下降。在可评估的RAS突变患者中（n=73），这些比例分别为90%和45%。
安全性方面，在RP2D剂量下接受daraxonrasib治疗的胰腺癌患者中（n=76），96%的患者发生任何级别TRAE。常见的任何级别TRAE包括皮疹（91%）、腹泻（53%）和恶心（38%）。导致剂量调整、中断或减量的TRAE发生率分别为42%、40%和25%。没有患者因TRAE而停药。
基于这些令人鼓舞的早期数据，一项随机III期临床试验RASolute 302（NCT06625320）已经启动，正在全球范围内招募患者。这项研究将招募约400名在接受一线化疗后疾病进展的胰腺癌患者，随机分配接受daraxonrasib或标准护理化疗。这项研究有望进一步验证daraxonrasib的疗效和安全性。
这些新型RAS(ON)抑制剂的早期临床数据为携带RAS突变，特别是KRAS突变的实体瘤患者带来了新的治疗希望，尤其是在克服对现有KRAS抑制剂耐药方面展现出巨大潜力。未来的研究将进一步明确它们在临床实践中的地位。
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参考文献
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