对于小细胞肺癌(SCLC)及其他神经内分泌肿瘤(NECs)患者而言,新的治疗方案是迫切的需求。令人振奋的是,一款名为Obrixtamig(研发代号:BI 764532)的创新靶向药,正在临床研究中展现出积极潜力。这款药物在针对SCLC、肺外NECs以及肺部NECs的早期临床试验(Phase 1)中显示出令人鼓舞的疗效,目前已进入正在进行的Phase 2 DAREON-5临床试验(NCT05882058),以进一步评估其在这些患者群体中的表现。
Obrixtamig的作用机制:靶向DLL3和CD3
Obrixtamig是一款双特异性T细胞衔接器(BiTE),它能同时靶向肿瘤细胞上表达的Delta-like ligand-3(DLL3)和T细胞上的CD3。这种独特的机制使得Obrixtamig能够将T细胞引导至表达DLL3的肿瘤细胞附近,激活T细胞并定向杀伤肿瘤细胞。
专家指出,DLL3在神经内分泌癌细胞中高度表达,尤其在小细胞肺癌患者中表达率高达85%至90%。DLL3的高表达使得其成为这类难治性癌症极具吸引力的治疗靶点。
值得一提的是,美国FDA已加速批准了首个DLL3靶向BiTE药物Tarlatamab(商品名:Imdelltra),用于治疗接受铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者。这进一步验证了DLL3作为靶点的潜力,也为Obrixtamig的研发提供了重要背景。
FDA快速通道认定:加速新药研发进程
作为一款极具潜力的新型抗癌药,Obrixtamig已获得美国FDA的多项快速通道认定(Fast Track Designation),旨在加速其开发和审评过程:
- 2023年10月,获得快速通道认定,用于治疗接受至少两线(包括铂类化疗)治疗后进展的广泛期SCLC患者,以及接受至少一线(包括铂类化疗)治疗后进展的晚期或转移性肺外NEC患者。
- 2023年11月,再次获得快速通道认定,用于治疗接受至少一线(包括铂类化疗)治疗后进展的晚期或转移性DLL3表达阳性的肺大细胞神经内分泌癌患者。
这些认定凸显了Obrixtamig在治疗这些预后不良癌症类型中的重要性。
Phase 1临床试验数据:疗效与安全性初步揭示
Obrixtamig的首次人体Phase 1研究(NCT04429087)评估了其在DLL3阳性晚期或转移性SCLC及其他NEC患者中的疗效和安全性。这些患者均在接受标准治疗(包括至少一线铂类化疗)后出现疾病进展或不适合标准治疗。
截至2024年2月21日的数据显示,在所有剂量水平下可评估疗效的患者中(n=154),确认的客观缓解率(ORR)为18%,所有缓解均为部分缓解。疾病控制率(DCR)为42%。
特别是在接受剂量≥90 μg/kg的患者中:
- 小细胞肺癌(n=65):ORR为17%,DCR为43%,中位缓解持续时间(DOR)为8.5个月。
- 肺外神经内分泌肿瘤(n=60):ORR为20%,DCR为45%,中位DOR为6.2个月。
- 肺大细胞神经内分泌癌(n=10):ORR为40%,DCR高达90%,中位DOR未达到。
安全性方面,Obrixtamig的治疗相关不良事件(TRAEs)发生率较高,最常见的是细胞因子释放综合征(CRS),发生率为57%。其他常见TRAEs包括味觉障碍和发热。尽管大多数TRAEs为1-2级,但仍有24%的患者发生3级或以上TRAEs,包括淋巴细胞计数下降、CRS等。少数患者发生了与治疗相关的严重不良事件,包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。专家表示,BiTE药物普遍会引起CRS,但通常可控,ICANS是另一个需要关注的风险。
DAREON-5 Phase 2试验正在进行
目前,Obrixtamig正在开放标签、多中心的Phase 2 DAREON-5试验中进行进一步评估。该研究纳入了广泛期SCLC、肺外NEC和肺大细胞NEC的成年患者。患者需要满足特定的入组标准,包括既往治疗史(至少一线或两线含铂化疗)、ECOG体力状态评分以及可测量病灶。值得注意的是,部分患者需要通过中心评估确认DLL3高表达,这可能对患者筛选带来一定挑战。
DAREON-5试验的主要终点是ORR和治疗中出现的不良事件(TEAEs),次要终点包括DOR、PFS、DCR、总生存期(OS)等。该研究已于2023年10月入组首例患者,预计主要研究结果将于2026年10月完成。
展望未来
专家对Obrixtamig的未来充满希望,认为它有望为这些治疗选择有限、预后较差的癌症类型带来新的突破。如果后续研究数据持续积极,Obrixtamig有望获得批准,甚至可能探索与化疗联用作为一线治疗方案。
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